In der dystopischen Zukunft von "Blame!" lebt die Menschheit in einer gigantischen, sich selbst erweiternden Megastruktur, die als "Die Stadt" bekannt ist. Diese Struktur wird von einer künstlichen Intelligenz namens "Der Verwaltungsagent" kontrolliert, der die Menschheit als Bedrohung für das System ansieht. Die meisten Menschen leben in isolierten Siedlungen, die von Sicherheitsrobotern, den sogenannten "Sicherheitswächtern", bedroht werden. Diese Roboter eliminieren jeden, der keinen gültigen "Netzwerk-Gen-Marker" besitzt, eine Art genetischer Schlüssel, der Zugang zum Kontrollsystem gewährt.

Die Handlung konzentriert sich auf Killy, einen rätselhaften Wanderer, der nach einem Menschen mit einem intakten Netzwerk-Gen sucht, um den Verwaltungsagenten zu stoppen und die Menschheit zu retten. Killy stößt auf eine Gruppe von Überlebenden, die in einer abgeschotteten Siedlung leben. Diese Siedlung wird von den Sicherheitswächtern angegriffen, und Killy hilft den Bewohnern, sich zu verteidigen. Dabei trifft er auf Cibo, eine Wissenschaftlerin, die ebenfalls nach einer Lösung sucht, um das System zu deaktivieren. Cibo verfügt über das Wissen, um das Netzwerk-Gen zu manipulieren, und schließt sich Killy an.

Gemeinsam machen sie sich auf den Weg durch die endlosen Ebenen der Megastruktur, verfolgt von den Sicherheitswächtern und anderen feindlichen Kräften. Sie treffen auf verschiedene Überlebende und stoßen auf gefährliche Hindernisse, darunter mächtige Maschinenwesen und komplexe technologische Fallen. Im Laufe ihrer Reise enthüllt sich, dass Killy selbst ein Produkt der alten Technologie ist, möglicherweise ein künstliches Wesen oder ein genetisch modifizierter Mensch, der über außergewöhnliche Fähigkeiten verfügt.

Der Film endet mit einem offenen Finale, das Raum für Interpretationen lässt. Killy und Cibo erreichen einen wichtigen Knotenpunkt in der Megastruktur, wo sie versuchen, das System zu beeinflussen. Obwohl sie einige Erfolge erzielen, bleibt die Zukunft der Menschheit ungewiss, und Killy setzt seine Suche nach einem Menschen mit einem intakten Netzwerk-Gen fort. Die Geschichte hinterlässt eine düstere Atmosphäre, die die Hoffnung auf Rettung mit der Ungewissheit über das Schicksal der Menschheit verbindet.