"High School DxD (Manga)" ist eine Adaption der gleichnamigen Light-Novel-Reihe und spielt in einer Welt, in der Menschen, Engel, Dämonen und andere übernatürliche Wesen koexistieren. Der Protagonist Issei Hyoudou ist ein Highschool-Schüler mit einem obsessiven Interesse an Mädchen, der eines Tages auf mysteriöse Weise von seiner ersten Freundin, Yuma Amano, getötet wird. Es stellt sich heraus, dass Yuma ein gefallener Engel war, der Issei als Teil eines größeren Plans ermordet hat. Nach seinem Tod wird Issei von Rias Gremory, einer hochrangigen Dämonin und Schülerin an seiner Schule, wiederbelebt. Als wiedergeborener Dämon wird Issei Teil von Rias' Gefolge, das aus anderen Dämonen besteht, die als "Teufelsdiener" bekannt sind.

Rias Gremory ist die Anführerin des Gremory-Clans, einer der mächtigsten Dämonenfamilien, und fungiert als Isseis Beschützerin und Mentorin. Sie und ihr Gefolge, darunter die stoische Schwertkämpferin Koneko Toujou, der charmante, aber oft arrogante Yuuto Kiba, und die magiebegabte Akeno Himejima, nehmen Issei in ihre Gruppe auf. Zusammen kämpfen sie gegen verschiedene Bedrohungen, darunter gefallene Engel, rivalisierende Dämonenclans und andere übernatürliche Feinde. Issei entwickelt im Laufe der Serie neue Fähigkeiten, darunter die mächtige "Boosted Gear", ein heiliges Werkzeug, das seine Stärke exponentiell steigern kann.

Die Handlung konzentriert sich auf Isseis Wachstum als Dämon und Kämpfer, während er sich in einer komplexen Welt voller politischer Intrigen und Machtkämpfe zwischen den verschiedenen Fraktionen zurechtfindet. Gleichzeitig wird seine Beziehung zu Rias und den anderen Mitgliedern des Gefolges vertieft, wobei romantische und humorvolle Elemente eine zentrale Rolle spielen. Die Serie kombiniert Action, Fantasy und Ecchi-Elemente, wobei die Dynamik zwischen den Charakteren und ihre individuellen Entwicklungen im Vordergrund stehen. Isseis anfängliche Naivität und sein übertriebener Enthusiasmus für das andere Geschlecht werden im Laufe der Geschichte durch seine Entschlossenheit, seine Freunde zu schützen, und seinen Wunsch, stärker zu werden, ausgeglichen.