Fünfzehn Jahre nach seinem Abschluss am Massachusetts Institute of Technology arbeitet der brillante, aber introvertierte Sou Touma nun als Forscher an derselben Universität. Seine Partnerin, die sportliche und einfühlsame Kana Mizuhara, ist Erstsemesterstudentin an der nahegelegenen Harvard University. Die beiden sind im Raum Boston wieder zusammengekommen, wo sie erneut in eine Reihe komplexer und schwieriger Fälle verwickelt werden.

Die Geschichte begleitet Kana, die sich im Studentenleben an Harvard zurechtfindet, während sie gleichzeitig in Rätsel hineingezogen wird, die von den ehrwürdigen Hallen der Universität bis zur weiteren, turbulenten Landschaft des modernen Amerikas reichen. Sou, nun Forscher am MIT, wendet seinen außergewöhnlichen logischen und wissenschaftlichen Scharfsinn von der anderen Seite der Stadt aus an. Gemeinsam arbeiten sie daran, Fälle zu lösen, die die Ängste und Spaltungen der zeitgenössischen amerikanischen Gesellschaft widerspiegeln, einschließlich politischer Polarisierung, wirtschaftlicher Ungleichheit und des weitreichenden Einflusses der Tech-Industrie.

Die Hauptcharaktere behalten ihre klassische Dynamik. Sou Touma ist ein Genie mit einer kindlichen Faszination für einfache Phänomene und einem tiefen Wissensschatz über mehrere wissenschaftliche Disziplinen. Seine deduktiven Schlussfolgerungen liefern den Schlüssel zur Lösung jedes Rätsels. Kana Mizuhara ist eine ehemalige Schulmeisterin im Kendo und Judo, deren ausgeprägter Gerechtigkeitssinn, soziale Intuition und physischer Mut es ihr ermöglichen, Informationen zu sammeln und dort zu handeln, wo Sou es nicht kann. Ihr Vater, ein Polizeidetektiv in Japan, ist eine unterstützende Präsenz in ihrem Leben.

Die Serie spielt hauptsächlich in Boston, Massachusetts, und verlagert den narrativen Fokus vom japanischen Schulsetting der Originalserie auf das prestigeträchtige und hochdruckbelastete Umfeld der amerikanischen Akademia und ihrer umliegenden Gemeinschaften. Diese neue Kulisse ermöglicht es den Charakteren, sich mit Fällen auseinanderzusetzen, die an die einzigartige Kultur, Geschichte und Probleme der Vereinigten Staaten geknüpft sind.

Bemerkenswerte frühe Handlungsbögen umfassen die Eröffnungsgeschichte, Beginning of the UNIV., in der Kana, während sie mit einer Vorlesung über kosmische Inflationstheorie kämpft, in ein Rätsel um eine verfluchte Puppe verwickelt wird, die in einem Bostoner Herrenhaus gefunden wurde – ein Fall, der sechzig Jahre bis zur Hippie-Gegenkultur der 1960er Jahre zurückreicht. Ein weiterer früher Bogen, Roots, folgt einem Ransomware-Angriff auf die Computersysteme von Harvard und MIT. Eine spätere Geschichte, Waterside Horse, behandelt den verdächtigen Tod eines liberalen Anwalts, der in einem Rechtsstreit mit der Tech-Industrie lag, wobei der Verdacht auf seine Ex-Freundin, eine prominente CEO, fällt. Ein weiterer Bogen, Invisible Hand, verwickelt Kana in ein Filmprojekt über eine dreijährige Fehlverurteilung wegen Mordes, bei dem entscheidendes Überwachungsmaterial scheinbar verschwunden ist.