Riki Naoe verlor als Kind seine Eltern und verfiel in tiefe Verzweiflung, bis eine Gruppe von Freunden, die selbsternannten Little Busters, ihn durch gemeinsames Spielen aus seiner Trauer holte. Zu Beginn der Geschichte sind Riki und die anderen im zweiten Jahr der Oberschule, immer noch unzertrennlich und genießen ihr unbeschwertes Schulleben. Der Manga besteht aus kurzen, in sich abgeschlossenen Vierkoma-Strips, die sich auf die alltäglichen Streiche, zufälligen Missionen und komödiantischen Interaktionen zwischen den Little Busters und den später rekrutierten Freunden konzentrieren. Zur Kerngruppe gehören der energiegeladene Anführer Kyousuke Natsume, seine katzenliebende Schwester Rin, der muskelbesessene Masato Inohara, der stoische Kengo Miyazawa sowie spätere Mitglieder wie die kindliche Komari Kamikita, die sportliche Yuiko Kurugaya, die schüchterne Mio Nishizono, die chaotische Haruka Saigusa und die halbrussische Kudryavka Noumi. Der Humor entsteht aus ihren gegensätzlichen Persönlichkeiten, absurden Schulsituationen und den exzentrischen Missionen, die Kyousuke sich ausdenkt. Obwohl der Manga keine durchgehende dramatische Handlung verfolgt, enthält er dennoch bemerkenswerte Spezialkapitel: Der letzte Band erzählt die bewegende Geschichte, wie die Little Busters ursprünglich gegründet wurden, zusammen mit Bonus-Episoden wie Kuds Lunchbox-Operation und einem Stück aus der Perspektive ihres Hundes Strelka.