Riki Naoe ist beunruhigt durch das Wissen, dass seine Kindheitsfreunde sich irgendwann trennen werden, sobald ihr Anführer Kyousuke Natsume mit der Jobsuche beginnt. Als Kyousuke Rikis Unbehagen spürt, verkündet er seine Absicht, ein Baseballteam zu gründen, und nennt es die Little Busters. Die Kerngruppe, bestehend aus der schüchternen Rin Natsume, dem energiegeladenen Masato Inohara und dem standhaften Kengo Miyazawa, macht sich auf die Suche nach neuen Mitgliedern. Während Riki daran arbeitet, Teamkollegen wie die fröhliche Komari Kamikita und die gefasste Yuiko Kurugaya zu sammeln, treffen seltsame Umschläge mit „Missionen“ oder „Aufgaben“ für Riki und Rin ein, die von einem anonymen Absender stammen. Diese Aufgaben führen die Gruppe zur Enthüllung eines verborgenen Geheimnisses, das im Herzen der Welt, in der sie leben, liegen soll. Die Charaktere navigieren sowohl durch ihren täglichen Schulalltag mit komödiantischen und herzlichen Momenten als auch durch tiefere persönliche Konflikte unter den neuen Mitgliedern, während sich das Geheimnis des endlosen Refrains und die wahre Natur ihrer Realität langsam enthüllen. Die Geschichte baut sich hin zur Offenbarung, dass diese Welt nicht so logisch oder beständig ist, wie sie scheint, und die Bindungen der Little Busters werden auf die Probe gestellt, als die Wahrheit näher rückt.