"Die Big O (Manga)" spielt in der futuristischen Stadt Paradigm City, einer Metropole, deren Bewohner ihr Gedächtnis verloren haben. Die Handlung dreht sich um Roger Smith, einen professionellen Verhandler, der in der Stadt als Vermittler bei Konflikten auftritt. Roger ist auch der Pilot von Big O, einem riesigen, mysteriösen Mecha, der als letzte Verteidigungslinie gegen Bedrohungen dient. Unterstützt wird er von seiner Android-Assistentin Dorothy Wayneright und seinem Butler Norman Burg.

Die Stadt wird von einer undurchsichtigen Elite regiert, die ihre Macht durch Technologie und Geheimhaltung aufrechterhält. Im Laufe der Geschichte wird deutlich, dass Paradigm City von einer Katastrophe heimgesucht wurde, die das kollektive Gedächtnis der Bevölkerung ausgelöscht hat. Roger stößt auf Hinweise, die mit seiner eigenen Vergangenheit und der wahren Natur der Stadt verbunden sind. Dabei trifft er auf verschiedene Gegner, darunter andere Mecha-Piloten und mysteriöse Organisationen, die versuchen, die Kontrolle über die verborgenen Geheimnisse der Stadt zu erlangen.

Dorothy, ein Android mit menschlichen Emotionen, spielt eine zentrale Rolle, da ihre Existenz Fragen über die Grenzen zwischen Mensch und Maschine aufwirft. Ihre Beziehung zu Roger entwickelt sich im Laufe der Geschichte, während sie gemeinsam die Rätsel der Stadt und ihrer eigenen Identität ergründen. Norman, der als loyaler Diener fungiert, bietet technische Unterstützung und Hintergrundwissen, das für Rogers Missionen entscheidend ist.

Die Handlung ist geprägt von einer düsteren, noir-artigen Atmosphäre, die durch die geheimnisvolle Vergangenheit der Stadt und die moralischen Dilemmata der Charaktere verstärkt wird. Die Manga-Adaption erweitert die Handlung der Anime-Serie und vertieft die Charakterentwicklung sowie die Hintergründe der Welt. Themen wie Erinnerung, Identität und die Auswirkungen von Technologie auf die Gesellschaft werden durch die Handlung und die Interaktionen der Figuren erforscht.