"Die Big O" ist eine Anime-Serie, die in der fiktiven Stadt Paradigm City spielt, einer dystopischen Metropole, deren Bewohner ihr Gedächtnis verloren haben. Die Handlung dreht sich um Roger Smith, einen professionellen Verhandler, der in einer Welt lebt, in der die Vergangenheit unbekannt ist und die Erinnerungen der Menschen auf mysteriöse Weise gelöscht wurden. Roger wird oft mit komplexen Fällen beauftragt, die ihn in Konflikte mit mächtigen Gegnern und geheimnisvollen Kräften verwickeln.

Roger ist nicht nur ein geschickter Verhandler, sondern auch der Pilot von "Big O", einem riesigen, hochtechnologischen Mecha, der als Waffe und Werkzeug in gefährlichen Situationen dient. Unterstützt wird er von seiner Android-Assistentin Dorothy Wayneright, die trotz ihrer künstlichen Natur menschliche Emotionen und Eigenheiten zeigt, sowie von Norman Burg, seinem treuen Butler und Techniker. Zusammen bilden sie ein Team, das sich den Herausforderungen der undurchsichtigen Welt von Paradigm City stellt.

Die Serie verbindet Elemente des Noir-Genres mit Science-Fiction und Mecha-Action. Im Laufe der Handlung wird deutlich, dass Paradigm City von einer undurchsichtigen Elite kontrolliert wird, die die Wahrheit über die verlorene Vergangenheit zu verbergen scheint. Roger gerät immer wieder in Konflikte mit dieser Elite, während er gleichzeitig versucht, die Geheimnisse seiner eigenen Vergangenheit zu entschlüsseln. Dabei stößt er auf weitere Mecha-Piloten, mysteriöse Organisationen und Fragmente einer vergessenen Geschichte, die die Zukunft der Stadt bedrohen könnten.

Die Handlung ist geprägt von moralischen Dilemmata, philosophischen Fragen nach Identität und Erinnerung sowie der Suche nach Wahrheit in einer Welt, die von Lügen und Manipulation beherrscht wird. Die Serie endet mit offenen Fragen, die Raum für Interpretationen lassen und die Zuschauer dazu anregen, über die Natur von Erinnerung, Macht und menschlichem Handeln nachzudenken.