Ein junger Lehrling namens Peru, der unter dem legendären Maskenhandwerker Gaston Roux lernt, verliert die Kontrolle, nachdem er von einem mächtigen Artefakt, bekannt als die Maske des Kriegergottes, besessen wird. In einem rasenden Zustand tötet er unbeabsichtigt seine Mitjünger und seinen Meister. Von Schuld und Reue verzehrt, schwört Peru, eine solche Tragödie nie wieder zuzulassen. Er begibt sich auf eine einsame Reise um die Welt, um jedes letzte Werk seines Meisters aufzuspüren und zu zerstören, wobei er den Sünden seiner Vergangenheit begegnet und mächtige Feinde bekämpft, die die Masken für ihre eigenen Zwecke nutzen wollen.

Die Welt von The Vermilion Mask ist eine, in der speziell angefertigte Masken ihren Trägern unglaubliche Fähigkeiten verleihen, von der Kraft des Flammendrachen bis zu den Eigenschaften einer Spinne. Doch diese Masken fordern oft einen hohen Preis, und einige haben einen eigenen Willen, was zu Katastrophen führt, wenn sie missbraucht werden. Auf seiner Reise wird Peru von Gefährten begleitet, die ihre eigenen Verbindungen zu den Masken haben. Sonarue ist eine ehemalige Prinzessin von Lisbran, die trotz des Mordes an ihrer Mutter ihre innere Stärke bewahrt und beschließt, ihre Heimat zu verlassen, um Peru zu helfen. Mok ist ein junger Mann, der seine Rauchmaske nicht ablegen kann; während sie ihm die Beherrschung über Rauch verleiht, zwingt sie ihn, regelmäßig zu rauchen, um zu überleben, und er schließt sich der Suche an in der Hoffnung, sie eines Tages abnehmen zu können.

Die Erzählung folgt Peru, während er mit der Last seiner Taten ringt, wobei die Geschichte betont, dass seine Suche weniger eine edle Sühne als eine verzweifelte Notwendigkeit ist. Wichtige Handlungsbögen umfassen seinen anfänglichen Fall und die Zerstörung der Werkstatt seines Meisters, die Bildung seiner Gruppe, als er auf Sonarue und Mok trifft, und eine Reihe von Kämpfen gegen andere Maskenträger, darunter solche, die die Macht der Masken begehren, und andere, die ebenfalls von ihnen korrumpiert wurden. Die Serie steuert auf Perus ultimative Konfrontation mit dem Vermächtnis seines Meisters und seinem eigenen Wunsch nach Erlösung zu, während das Schicksal seiner Seele und der Welt auf dem Spiel steht.