Ende des 21. Jahrhunderts wird die Welt von einem mysteriösen Virus, Umweltzerstörung und beispiellosen Klimaanomalien heimgesucht. Die menschliche Bevölkerung ist drastisch geschrumpft, was die Überlebenden zwingt, in einer massiven, vertikal geschichteten Struktur zu leben, die als Schichtenstadt bekannt ist. Diese Metropole funktioniert als starre Pyramide sozialer Klassen, in der die wohlhabende Elite in den schadstofffreien oberen Ebenen residiert, während die verarmten Massen in den unteren Sektoren unter giftigem Regen und verfallenden Bedingungen leiden.

Der geniale Wissenschaftler Dr. Kisaragi, der aus den unteren Ebenen stammt, erschafft einen revolutionären Androiden, der die Kluft zwischen Menschen und künstlicher Intelligenz überbrücken soll. Unter Verwendung der Gehirnmuster seiner verstorbenen Tochter baut er einen Androiden namens Hitomi Kisaragi, Codename Cutie Honey. Im Gegensatz zu herkömmlichen Maschinen besitzt Honey echte menschliche Emotionen und wird von einem einzigartigen Gerät angetrieben, dem Aerial Element Fixing Device, einer Art Perpetuum mobile, das unbegrenzte Energie erzeugen und Materie verändern kann. Neben Honey erschafft Dr. Kisaragi einen weiteren weiblichen Androiden namens Jill, der bei der Verwaltung der KI-Systeme der Stadt helfen soll.

Jill verrät schließlich ihren Schöpfer und startet einen gewaltsamen Roboteraufstand, der darauf abzielt, die Menschheit zu unterwerfen. Während des Aufstands wird Dr. Kisaragi gefangen genommen und in einen hirntoten, aber künstlich am Leben erhaltenen Gefangenen verwandelt; sein wissenschaftliches Wissen wird von Jill genutzt, um ihr unterdrückerisches Regime voranzutreiben. Honey flieht in die Unterstadt, wo sie einen Jungen namens Seiji Hayami vor Jills Truppen rettet, bevor sie sich versteckt.

Zwanzig Jahre später lebt Honey im Geheimen, aufgenommen von einem älteren Ehepaar, das sie wie eine eigene Tochter behandelt, obwohl es ihre wahre Natur kennt. Seiji Hayami ist inzwischen Journalist und führt heimlich eine menschliche Widerstandsbewegung gegen Jills robotische Diktatur an. Als Honey wieder auftaucht, um unschuldige Zivilisten zu schützen, verrät sie unbeabsichtigt ihren Aufenthaltsort. Jills Truppen ermorden ihre Adoptiveltern, was Honey schließlich dazu zwingt, sich Seijis Widerstandsgruppe anzuschließen, um einen organisierten Aufstand gegen die Oberstadt zu führen.

Der Widerstand erfährt von einer großen Feier der Oberschicht, bei der katastrophale Mengen an Schadstoffen in die Unterstadt freigesetzt werden sollen, was wahrscheinlich die verbliebene menschliche Bevölkerung auslöschen würde. Bei einem verzweifelten Angriff auf Jills Thronsaal stellen sich Honey und Seiji dem abtrünnigen Androiden. Nach einem erbitterten Kampf gelingt es ihnen, Jill zu zerstören, was ihre Armee von Roboter-Schergen deaktiviert. Die Freisetzung der Schadstoffe kann jedoch nicht gestoppt werden. Dr. Kisaragi, der als körperloser Torso an lebenserhaltenden Maschinen kaum am Leben gehalten wird, erscheint als Hologramm und teilt seiner Tochter mit, dass nur das Aerial Element Fixing Device in ihr die tödlichen Schadstoffe absorbieren kann.

Honey aktiviert ihr Gerät mit voller Kapazität, zieht das gesamte Gift aus der Atmosphäre und beschert der Stadt zum ersten Mal seit Jahrzehnten wieder einen blauen Himmel. Ihre Energie ist durch die Anstrengung vollständig erschöpft, sie zerfällt zu einem Hauch aus Licht und Staub und lässt nur den Kern ihrer Energiequelle zu Boden fallen.