Die Geschichte entfaltet sich in einer Welt, in der die Menschheit von den Unbekannten, übernatürlichen Wesen, die ausschließlich Personen mit latenten psychischen Fähigkeiten ins Visier nehmen, vom Aussterben bedroht ist. Die Krise eskaliert, als eine streng geheime Militäreinrichtung, das GA Psychic Educational Institute, von den Unbekannten angegriffen wird. Im Chaos gelingt zwei jungen Psychikern, einem Jungen namens Rei und einem Teenager-Mädchen namens Sayaka, das die Fähigkeit besitzt, die Zukunft vorherzusehen, die Flucht.

Monate später wird Sayaka von einem jungen Amnesiepatienten namens Shouichi Tsugami entdeckt, der sich heimlich in das mächtige Wesen namens Kamen Rider Agito verwandelt. Sie enthüllt die Schrecken der Forschungseinrichtung und ihre Angst, erneut gejagt zu werden. Shouichi, zusammen mit Makoto Hikawa, einem Polizisten, der den gepanzerten Anzug G3-X trägt, und dem wilden Ryo Ashihara, der sich in das monsterartige Kamen Rider Gills verwandelt, werden zu ihren Beschützern. Sie müssen gegen die unerbittlichen Unbekannten kämpfen, doch bald taucht eine neue und noch furchtbarere Bedrohung aus den Reihen des Militärs selbst auf.

Eine abtrünnige Fraktion innerhalb des Militärs, angeführt von der ehrgeizigen Risa Fukami, hat die Baupläne für das G3-X-System von dessen Erfinderin Sumiko Ozawa gestohlen. Ihr Ziel ist die Vollendung von Projekt G4, einem neuen Prototypenpanzer, der als ultimative Anti-Unbekannt-Waffe konzipiert ist. Anders als seine Vorgänger verfügt das G4-System über immense Kraft, vergleichbar mit Agitos eigenen stärksten Formen, doch es ist fehlerhaft und äußerst gefährlich, da das Energie-Feedback das Nervensystem seines Trägers tödlich belastet. Um diesen tödlichen Fehler zu beheben, versucht Fukami, Sayakas hellseherische Fähigkeiten zu nutzen. Durch die Verbindung der G4-Rüstung mit einem Psychiker, der feindliche Bewegungen vorhersagen kann, kann das System sofort reagieren und theoretisch Perfektion erreichen. Der für diese Selbstmordmission ausgewählte Pilot ist Shiro Mizuki, ein gebrochener und stolzer Soldat, der seinen Lebenswillen verloren hat und in der G4-Rüstung eine Chance auf einen glorreichen Tod sieht.

Die Erzählung steuert auf eine finale Konfrontation zu, in der die Helden ihren Kampf gegen die Unbekannten von ihrem Kampf gegen den menschlichen Militarismus trennen müssen. Während Agito und Gills mit den mächtigen Unbekannten-Herrschern kämpfen, steht Hikawa im G3-X-Anzug seiner ultimativen Prüfung gegenüber dem weit überlegenen G4 gegenüber. Der Kampf ist nicht nur physisch, sondern auch ein Konflikt der Ideale über das Wesen von Heldentum und Opferbereitschaft. Als das G4-System unter seiner eigenen Kraft zu versagen beginnt, weigert sich ein entschlossener Mizuki aufzugeben und treibt seinen Körper über seine Belastungsgrenze hinaus. Der Film gipfelt in einer entscheidenden Schlacht, in der die Helden das G4 daran hindern müssen, weitere Zerstörung anzurichten und eine Zukunft für die Psychiker zu sichern, die sowohl von Monstern als auch vom Militär gejagt werden.