Ein internationales Verbrechersyndikat namens Ghost nutzt Terror, chemische und biologische Waffen sowie politische Manipulation in seinem Streben nach Weltherrschaft. Ihnen gegenüber steht Skyers 5, ein verdecktes Team von Spezialagenten, das unter der Flagge der Internationalen Geheimpolizei operiert. Das Team wird vom Professor und Kapitän Kyousuke Maki angeführt, unterstützt von den Mitgliedern Polka, Yuri, Samson und dem jungen Taro Hayabusa, dessen persönliche Vendetta gegen Ghost darauf zurückgeht, dass das Syndikat seine Familie ermordete, nachdem er in eines ihrer Komplotte geriet.

Ausgestattet mit fortschrittlicher Technologie und einem maßgeschneiderten Raumschiff, liefert sich das Team hochriskante Gefechte mit Ghosts Agenten, wobei die Serie Science-Fiction-Szenarien mit dem stilisierten Action eines Western-Gunslinger-Films verbindet. Die ursprüngliche Schwarz-Weiß-Serie von 1967 umfasste zwölf Episoden, gefolgt von einer Farbfortsetzungsserie, Shin Skyers 5, die 1971 ausgestrahlt wurde und die Missionen des Teams auf insgesamt sechsundzwanzig Episoden erweiterte, ohne die Kernprämisse oder die Figurenbesetzung zu verändern.