"Polyphonica Crimson S" ist eine Anime-Serie, die in einer Welt spielt, in der Musik eine zentrale Rolle einnimmt und als Quelle magischer Kräfte dient. Die Handlung dreht sich um die Beziehung zwischen Menschen und geisterhaften Wesen, den sogenannten "Spirits", die durch Musik beschworen und kontrolliert werden können. Die Protagonisten sind Phoron Tatara, ein junger Musiker, und Corticarte Apa Lagranges, ein mächtiger Spirit in Form einer jungen Frau. Phoron ist ein Absolvent der Musikakademie, die darauf spezialisiert ist, Musiker auszubilden, die mit Spirits interagieren können.

Die Serie beginnt mit Phoron, der nach seinem Abschluss in die Stadt zurückkehrt, in der er aufgewachsen ist. Dort trifft er erneut auf Corticarte, die als einer der stärksten Spirits gilt und mit der er eine tiefe Verbindung teilt. Gemeinsam nehmen sie Aufträge an, um Probleme zu lösen, die oft mit Spirits oder der magischen Kraft der Musik zusammenhängen. Im Laufe der Serie wird deutlich, dass ihre Beziehung von einer komplexen Vergangenheit geprägt ist, die langsam enthüllt wird.

Ein zentrales Element der Handlung ist die Suche nach der "Crimson Score", einer legendären Partitur, die immense Macht besitzt und sowohl von Menschen als auch Spirits begehrt wird. Diese Partitur spielt eine Schlüsselrolle in der Entwicklung der Charaktere und der Handlung, da sie nicht nur Macht verleiht, sondern auch Gefahren birgt. Die Serie erforscht die Auswirkungen der Musik auf die Beziehungen zwischen Menschen und Spirits sowie die moralischen Dilemmata, die mit der Nutzung solcher Kräfte verbunden sind.

Neben Phoron und Corticarte gibt es weitere wichtige Charaktere wie Eufinley Tsuge, eine talentierte Musikerin und Freundin von Phoron, sowie diverse Spirits und Gegenspieler, die die Handlung vorantreiben. Die Serie verbindet Elemente von Fantasy, Drama und Abenteuer, wobei die Musik als treibende Kraft der Handlung und der Charakterentwicklung dient. Die Beziehungen zwischen den Charakteren, insbesondere die Bindung zwischen Phoron und Corticarte, stehen im Mittelpunkt der Erzählung und werden durch die gemeinsamen Herausforderungen und die Suche nach der Crimson Score vertieft.