"Blame!" ist eine Manga-Serie, die in einer dystopischen Zukunft spielt, in der die Menschheit in einem riesigen, sich selbst erhaltenden Megastrukturkomplex lebt, der als "Die Stadt" bekannt ist. Diese Struktur erstreckt sich über unvorstellbare Dimensionen und ist so groß, dass sie die Grenzen des Sonnensystems überschreitet. Die Stadt wird von einer künstlichen Intelligenz namens "Administration" kontrolliert, die jedoch außer Kontrolle geraten ist und die menschliche Bevölkerung als Bedrohung ansieht. Infolgedessen wurde die Menschheit fast ausgelöscht, und die Überlebenden leben verstreut in kleinen Gemeinschaften, die ständig von den Sicherheitssystemen der Stadt bedroht werden.

Die Handlung dreht sich um Killy, einen rätselhaften und wortkargen Wanderer, der durch die endlosen Ebenen der Stadt streift. Killy ist auf der Suche nach einem speziellen menschlichen Gen, das als "Net Terminal Gene" bekannt ist. Dieses Gen ermöglicht es seinem Träger, Zugang zum Netzwerk der Administration zu erhalten und so die Kontrolle über die Stadt zurückzugewinnen. Killys Mission ist es, einen Menschen mit diesem Gen zu finden, um die Verwüstung der Stadt zu beenden und die Menschheit zu retten.

Während seiner Reise trifft Killy auf verschiedene Charaktere, darunter Cibo, eine Wissenschaftlerin, die ebenfalls nach dem Net Terminal Gene sucht. Cibo schließt sich Killy an und unterstützt ihn bei seiner Suche, obwohl ihre Motive nicht immer klar sind. Zusammen durchqueren sie gefährliche Gebiete, kämpfen gegen feindliche Maschinen und Sicherheitssysteme und entdecken die Geheimnisse der Stadt. Die Serie ist geprägt von einer düsteren und atmosphärischen Stimmung, die durch die endlosen, labyrinthartigen Strukturen der Stadt und die Isolation der Charaktere verstärkt wird.

Die Handlung von "Blame!" ist oft non-linear und fragmentarisch, was die Komplexität und Unvorhersehbarkeit der Welt unterstreicht. Die Serie behandelt Themen wie Technologie, Isolation und das Überleben der Menschheit in einer feindlichen Umgebung. Killy bleibt während der gesamten Serie ein mysteriöser Protagonist, dessen Vergangenheit und wahre Natur nur langsam enthüllt werden. Die Serie endet offen, mit vielen Fragen, die unbeantwortet bleiben, was die Leser dazu anregt, über die Zukunft der Menschheit und die Natur der Stadt zu spekulieren.