In der Anime-Serie Street Fighter II V von 1995 wird Guile als Master Sergeant der United States Air Force dargestellt, ein Mann, der enormen Stolz auf seinen Militärdienst hat und den Großteil seiner Zeit intensivem körperlichem Training widmet. Sein Charakter wird durch eine strenge, sachliche Fassade definiert, die ein tiefes Reservoir an Intensität und Stolz verbirgt, was deutlich wird, als er zum ersten Mal auf die Protagonisten der Serie, Ryu und Ken, trifft. Diese erste Begegnung findet in einer Bar statt, wo ein Streit mit Guiles Kameraden zu einer Schlägerei führt. Guile greift ein und besiegt Ryu mit scheinbar geringem Aufwand, wobei er eine Kraft demonstriert, die den jungen Kampfkünstler übertrifft. Nicht zufrieden damit, die Sache auf sich beruhen zu lassen, fordert Ken Guile später zu einem Rückkampf auf einem Luftwaffenstützpunkt heraus. Obwohl Guile zu diesem Zeitpunkt unter einem schweren Kater leidet, gelingt es ihm dennoch, Ken zu besiegen, was seine Position als gewaltiges und fast unüberwindbares Hindernis für das Duo festigt.

Diese Niederlage stellt einen entscheidenden Wendepunkt für Ryu und Ken dar. Guile wird durch seine schiere Stärke und unerschütterliche Disziplin unbeabsichtigt zu einer Quelle der Motivation für sie. Ihre Niederlage durch ihn zwingt sie, ihre eigene Arroganz und mangelnde Erfahrung zu erkennen, und inspiriert sie zu einer Reise um die Welt, um ihre Fähigkeiten gegen verschiedene Gegner zu testen und zu verbessern. Später in der Serie, als Ryu, Ken und Chun-Li von der kriminellen Organisation Shadaloo gefangen genommen werden, wird Guile von Kens Vater angeworben, um bei der Rettungsmission zu helfen. Begleitet wird er von seinem engsten Freund und Kameraden Charlie, der in einigen Versionen der Geschichte Nash genannt wird. Guiles Hauptmotivation im späteren Teil der Serie ist ein Gefühl von Pflicht und Loyalität, sowohl gegenüber seinen Freunden als auch gegenüber der anstehenden Mission. Er infiltriert Bisons Basis und stellt sich dem massiven russischen Ringer Zangief, den er mit einer Demonstration seiner überlegenen Kampffähigkeiten außer Gefecht setzen kann.

Die wichtigsten Beziehungen in Guiles Leben sind zentral für seine Rolle in der Geschichte. Seine tiefe Verbundenheit mit seinem Kameraden Charlie ist ein prägendes Merkmal, und er kämpft Seite an Seite mit ihm gegen die Mächte von Shadaloo. Die Erzählung verhindert jedoch tragischerweise, dass Guile Charlie vor einer direkten Konfrontation mit dem Antagonisten der Serie, M. Bison, retten kann. Dieser Verlust schürt seine Entschlossenheit, aber er wird auch in einen weiteren verheerenden emotionalen Konflikt gezwungen. Bison setzt eine gehirngewaschene Chun-Li gegen Guile ein und stellt ihn so gegen einen Freund und Verbündeten. Guile ist gezwungen, gegen sie zu kämpfen, um sich zu verteidigen, eine Situation, die erst endet, als Bisons Niederlage seine Kontrolle über ihren Geist bricht. Guiles Entwicklung in der Serie konzentriert sich nicht auf eine Veränderung seiner eigenen Kampfphilosophie, sondern vielmehr auf seine Funktion als Katalysator für das Wachstum anderer. Er beginnt als Gegner, der die Protagonisten demütigt, und endet als respektierter, kampferprobter Verbündeter, der Bewunderung für ihre Widerstandsfähigkeit zeigt, als sie unversehrt aus der letzten Schlacht hervorgehen.

In Bezug auf seine Kampffähigkeiten wird Guile als Meister eines einzigartigen, klangbasierten Kampfstils dargestellt. Seine charakteristischen Techniken sind der Sonic Boom, ein Energieprojektil, das er durch Zusammenführen seiner Hände abfeuert, und der Flash Kick, ein kraftvoller, springender Überschlagtritt in umgekehrter Ausführung. Diese Moves erfordern präzises Timing und Positionierung, was seine geduldige und defensive Kampfphilosophie widerspiegelt. Seine Kampffähigkeiten sind so ausgeprägt, dass er sowohl Ryu als auch Ken zu Beginn ihrer Reise mühelos übertrifft, und später gelingt es ihm, den mächtigen Ringer Zangief zu besiegen, was seinen Status als einen der fähigsten und technisch versiertesten Kämpfer der Serie festigt.