"Zero's Familiar" spielt in einer magischen Welt, in der junge Hexen und Zauberer an der Tristain Academy of Magic ausgebildet werden. Die Protagonistin, Louise Françoise Le Blanc de La Vallière, ist eine Adlige, die aufgrund ihrer häufigen Fehlschläge bei der Ausführung von Zaubersprüchen den Spitznamen "Louise die Null" trägt. Während eines wichtigen Rituals, bei dem die Schüler ihre vertrauten Diener beschwören sollen, ruft Louise versehentlich einen gewöhnlichen jungen Mann namens Saito Hiraga aus der modernen Welt herbei. Obwohl sie enttäuscht ist, dass sie keinen mächtigen oder edlen Begleiter beschworen hat, akzeptiert sie Saito als ihren vertrauten Diener.

Die Beziehung zwischen Louise und Saito ist anfangs von Spannungen geprägt. Louise behandelt Saito oft herablassend, während er sich gegen ihre Befehle sträubt. Im Laufe der Geschichte entwickelt sich jedoch eine tiefere Bindung zwischen den beiden. Saito entdeckt, dass er als vertrauter Diener besondere Fähigkeiten besitzt, darunter die Fähigkeit, magische Waffen zu benutzen und Runen auf seiner Hand, die ihn stärker und widerstandsfähiger machen. Diese Kräfte werden immer wieder auf die Probe gestellt, da Louise und Saito in politische Intrigen, Kriege und gefährliche Abenteuer verwickelt werden.

Die Handlung umfasst eine Mischung aus Action, Romantik und Fantasy-Elementen. Louise und Saito müssen sich gegen Feinde wie den rebellischen Adeligen Wardes und die mächtige Armee von Albion behaupten. Gleichzeitig gibt es romantische Verwicklungen, da mehrere Charaktere, darunter die Prinzessin Henrietta und die Hexe Kirche, Gefühle für Saito entwickeln. Die Dynamik zwischen Louise und Saito steht jedoch im Mittelpunkt der Geschichte, wobei ihre Beziehung durch gemeinsame Herausforderungen und wachsende Zuneigung geprägt wird.

Neben den Hauptcharakteren gibt es eine Vielzahl von Nebenfiguren, die die Handlung bereichern. Dazu gehören Louise's Klassenkameraden wie die lebhafte Kirche und die ruhige Tabitha, die jeweils ihre eigenen Geschichten und Fähigkeiten einbringen. Die Welt von "Zero's Familiar" ist reich an magischen Elementen, politischen Intrigen und kulturellen Konflikten, die die Handlung vorantreiben und die Charaktere in immer neue Abenteuer stürzen.