D.S.O.-Agent Leon S. Kennedy ist auf einer Mission, Dr. Antonio Taylor in San Francisco aus den Händen von Entführern zu befreien, doch seine Verfolgung wird von einer mysteriösen Frau vereitelt. Gleichzeitig untersucht B.S.A.A.-Agent Chris Redfield eine Reihe von Zombie-Angriffen in derselben Stadt, wobei die Quelle der Infektion nicht identifiziert werden kann. Die einzige Verbindung zwischen den Opfern ist, dass sie alle kürzlich die berüchtigte Gefängnisinsel Alcatraz besucht haben. Claire Redfield, die einer eigenen Spur zu einem mit einem seltsamen Virus infizierten Orca in der Bucht folgt, und Jill Valentine werden in dasselbe Mysterium hineingezogen.

Der Manga beginnt mit einer Rückblende zum Raccoon City-Vorfall von 1998, der den Ursprung des Hauptantagonisten Dylan Blake enthüllt. Als junger Mitarbeiter von Umbrella wurde Dylan gezwungen, seine eigenen infizierten Kameraden, darunter seinen Freund JJ, auf Befehl hin zu töten, um das Personal zu isolieren und zu eliminieren. Jahre später, im Jahr 2015, hat sich Dylan mit Maria Gomez verbündet, einer Verbrecherin, die Rache sucht, und hält nun Dr. Taylor gefangen. Er setzt einen neuen, fortgeschrittenen Stamm des T-Virus auf Alcatraz mit moskitoähnlichen Drohnen frei und verwandelt die Insel in ein schreckliches Schlachtfeld.

Den Hinweisen folgend reisen Chris, Jill und Claire als Touristen getarnt nach Alcatraz, werden aber schnell von einem plötzlichen Zombie-Ausbruch überrascht. Auf der Insel treffen sie auf Leon, der im Rahmen seiner eigenen Mission infiltriert hat. Die Gruppe, zu der auch B.S.A.A.-Beraterin Rebecca Chambers gehört, entdeckt, dass Dylan Taylors Technologie nutzt, um das Virus zu einer Waffe zu machen. Nachdem sie von Dylan gefangen genommen und infiziert wurden, wird das Team von Rebecca gerettet, die einen Impfstoff entwickelt. Die Erzählung gipfelt in einer finalen Konfrontation, in der Dylan sich mit einer mächtigen bio-organischen Waffe verschmilzt. Durch die vereinten Anstrengungen von Chris, Leon, Jill, Claire und Rebecca gelingt es ihnen, ihn zu besiegen und dem Albtraum von Alcatraz zu entkommen.