Im Jahr 20XX wird die Welt plötzlich von einer mysteriösen und überwältigenden Kraft angegriffen, die als Void bekannt ist, einer giftigen neuen Lebensform, die das Überleben der Menschheit bedroht. Die einzigen Wesen, die diesen Kreaturen widerstehen können, sind die Toxienten, umgangssprachlich als Giftmenschen bezeichnet, die schädliche Toxine in ihrem eigenen Körper tragen. Die Geschichte folgt diesen Toxienten, während sie auf Missionen entsandt werden, um den Void zu vernichten und die Menschheit zu schützen.

Die Handlung spielt in einer nahen Zukunft, in der die Menschheit auf diese gefährlichen, aber unverzichtbaren Individuen angewiesen ist. Der Fokus liegt auf der Tokioter Niederlassung der Organisation, die die Toxienten verwaltet, einer Einrichtung unter der Leitung eines Niederlassungsleiters namens Akasaka, dessen Aufgabe es ist, diese einzigartigen Ressourcen zu überwachen und einzusetzen. Da die Toxienten aufgrund ihrer giftigen Natur unter einem schlechten öffentlichen Image leiden, startet die Tokioter Niederlassung eine PR-Kampagne, produziert Videos, um ihre Popularität zu steigern und ihre Stellung bei den Menschen, die sie beschützen, zu verbessern.

Die Hauptfiguren sind die Toxienten selbst, die jeweils durch eine Verwaltungsnummer identifiziert werden und über ausgeprägte Persönlichkeiten verfügen. Zum Team gehören An, die tröstende Präsenz der Gruppe; Hemlock, ein Liebhaber von Büchern und schwierigen Problemen; Cyan, der ein scharfes und reizbares Temperament hat; Argot, ein Pazifist, der den Frieden liebt; Dion, der zur Trunksucht neigt; C.B., der sich durch seine Tentakel auszeichnet; Chain, der alles Amüsante liebt; und ein Unterstützer namens Suzaku, der als rechte Hand des Niederlassungsleiters fungiert.

Toxic-a-Holic Alternate Episode ist ein Action-Fantasy-Manga, der nach dem Prinzip verfährt, Gift mit Gift zu bekämpfen. Die Handlungsbögen drehen sich um das Doppelleben der Toxienten: ihre intensiven Kampfmissionen gegen den rätselhaften und nicht kommunikativen Void und ihre täglichen Kämpfe mit der öffentlichen Wahrnehmung sowie den persönlichen Beziehungen innerhalb der Organisation. Die Serie erkundet Themen wie Pflicht, Isolation und die Suche nach Akzeptanz in einer Gesellschaft, die ihre Beschützer sowohl braucht als auch fürchtet.