In der scheinbar perfekten, ummauerten Metropole Nr. 6 gibt es keine Kriminalität, die medizinische Versorgung ist fortschrittlich und die Bürger genießen einen beispiellosen Lebensstandard. Shion, ein brillanter junger Mann, der als Elite eingestuft wird, führt ein behütetes und komfortables Leben mit seiner Mutter in der exklusiven Oberschicht der Stadt. Seine sichere Zukunft gerät ins Wanken, als er in einer Nacht mit einem heftigen Taifun einen verwundeten Jungen in seinem Alter entdeckt, einen Flüchtling aus dem Besserungszentrum der Stadt, der sich nur als Nezumi vorstellt, was Ratte bedeutet. Shion versteckt den verletzten Ausbrecher, versorgt seine Wunden und hilft ihm, vor den Sicherheitskräften zu fliehen. Im Gegenzug warnt Nezumi Shion, dass die Stadt nicht das Paradies ist, für das sie sich ausgibt.

Als Strafe für die Hilfeleistung an einen Flüchtling wird Shion sein Elite-Status aberkannt. Vier Jahre später führt er ein ruhigeres, gewöhnlicheres Leben. Als in seinem Sektor ein mysteriöser und bizarrer Todesfall eintritt, führen Shions forensische Instinkte ihn zu einer verborgenen Verschwörung, und er wird für das Verbrechen verantwortlich gemacht. Nun als Gesuchter gejagt, ist Shion gezwungen, aus der einzigen Heimat, die er je kannte, zu fliehen und wagt sich in die öde und gefährliche Einöde außerhalb der Stadtmauern. Dort wird er von Nezumi gerettet, der in einer unterirdischen Bibliothek lebt und die Stadt von außen beobachtet.

Die Erzählung folgt Shion und Nezumi, die zusammenarbeiten, um das grauenhafte Geheimnis aufzudecken, auf dem Nr. 6 gegründet wurde: den Einsatz von Menschenexperimenten mit parasitären Wespen, die zur Kontrolle der Bevölkerung dienen, ein Programm, das den Schöpfer der Stadt in den Wahnsinn getrieben hat. Ihre Reise zwingt Shion, seine Naivität abzulegen und der brutalen Realität seiner früheren Heimat ins Auge zu sehen, während Nezumi, der sein Leben der Zerstörung von Nr. 6 gewidmet hat, beginnt, eine Zukunft jenseits der Rache zu sehen. Gemeinsam bewegen sie sich durch eine dystopische Welt der Überwachung, des biologischen Horrors und des sozialen Zusammenbruchs und finden ihre Schicksale unwiderruflich miteinander verbunden, während sie danach streben, die Wahrheit ans Licht zu bringen und die Mauern der Stadt niederzureißen, die sich selbst als Utopie bezeichnet.