In einer fernen Zukunft, in der die Menschheit von riesigen Kreaturen namens Klaxosaurier an den Rand der Auslöschung getrieben wurde, lebt die verbliebene Bevölkerung in mobilen Festungsstädten, Plantagen genannt. Kinder werden in diesen Städten isoliert aufgezogen, ohne Wissen über die Außenwelt oder natürliche Liebe, und werden einzig zu dem Zweck ausgebildet, in Mädchen-Junge-Paaren riesige Mecha, bekannt als FranXX, zu steuern, um ihre Rasse zu verteidigen.

Die Geschichte dreht sich um Hiro, einst ein Wunderkind unter den Piloten, der sein Selbstvertrauen und seine Fähigkeit verloren hat, sich mit einem Partner zu synchronisieren, was ihn nutzlos macht. Am Tag der Abschlusszeremonie seiner Einheit wandert Hiro davon und trifft auf ein mysteriöses, gehörntes Mädchen mit dem Ruf einer Partnerkillerin, Zero Two. Als ein Klaxosaurier die Plantage angreift, wird Zero Twos Partner getötet, und sie lädt Hiro ein, mit ihr ihren FranXX, Strelizia, zu steuern. Gemeinsam erreichen sie eine mächtige Synchronisation und besiegen die Kreatur mühelos. Zero Two, ein Mensch-Klaxosaurier-Hybrid, beginnt, Hiro ihr Darling zu nennen, und er wird ihr neuer Partner.

Hiro schließt sich Squad 13 an, einem Team junger Parasiten, die im Vogelkäfig der Plantation 13 leben, darunter die bestimmende Anführerin Ichigo, ihr fürsorglicher Partner Goro, der hitzköpfige Zorome, die sanfte Kokoro, der schweigsame Mitsuru und andere. Während die Einheit gefährliche Missionen gegen immer mächtigere Klaxosaurier unternimmt, beginnen sie, ihre starre Gesellschaft in Frage zu stellen, entwickeln Emotionen wie Eifersucht und Liebe und erfahren verbotene Wahrheiten über die Welt. Der Manga weicht ab etwa Band vier erheblich von der Handlung des Original-Anime ab. Die sich vertiefende Bindung zwischen Hiro und Zero Two stellt die Autorität von APE, der Organisation, die die Menschheit regiert, und ihres mysteriösen Anführers, Papa, in Frage.

Die Erzählung enthüllt, dass die Klaxosaurier uralte Wesen sind, die den Planeten vor einer größeren existenziellen Bedrohung schützen: VIRM, einer bösartigen außerirdischen Intelligenz. Zero Two kämpft mit ihrer hybriden Identität und ihrem Wunsch, für Hiro vollständig menschlich zu werden. Im Höhepunkt des Mangas verschmelzen Hiro und Zero Two vollständig mit Strelizia, um sich den VIRM-Streitkräften zu stellen. Die Geschichte endet hoffnungsvoller und definitiver als der Anime. Nach der Niederlage von VIRM kehrt das Paar zur Erde zurück, überlebt und bewahrt seine Menschlichkeit. Die letzten Kapitel zeigen einen verjüngten Planeten und geben einen Einblick in die erwachsenen Mitglieder von Squad 13, die friedliche, erfüllte Leben führen und eine neue Welt aufgebaut haben, in der Kinder natürlich geboren werden und Freiheit und Liebe erfahren können.