"DARLING in the FRANKXX" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Menschheit gezwungen ist, in abgeschotteten Städten zu leben, die als Plantagen bezeichnet werden. Die Gesellschaft ist stark hierarchisch organisiert, und die Fortpflanzung erfolgt künstlich. Die Erwachsenen haben ihre Emotionen und Individualität weitgehend verloren, während Kinder als Parasiten bezeichnet und zu Piloten von riesigen Mechas, den FRANXX, ausgebildet werden. Diese Mechas werden von einem männlichen und einem weiblichen Piloten gesteuert, die als "Stempeln" und "Stempel" bezeichnet werden. Sie kämpfen gegen mysteriöse, als Klaxosaurier bekannte Kreaturen, die die Erde bedrohen.

Die Handlung konzentriert sich auf eine Gruppe junger Piloten, die in einer abgelegenen Einrichtung namens Mistilteinn leben und trainieren. Der Protagonist Hiro, ein ehemals talentierter Pilot, hat seine Fähigkeit verloren, einen FRANXX zu steuern, und wird von seinen Mitstreitern gemieden. Sein Leben ändert sich, als er auf Zero Two trifft, eine rätselhafte und unabhängige Pilotin mit roten Hörnern, die als "Partnerkillerin" bekannt ist, da ihre bisherigen Partner nach kurzer Zeit sterben. Hiro beschließt, mit Zero Two zu fliegen, und die beiden bilden ein ungewöhnliches Team. Zero Two nennt Hiro ihren "Darling", und ihre Beziehung wird zu einem zentralen Element der Geschichte.

Die Serie erforscht die Dynamik zwischen den Piloten, ihre individuellen Persönlichkeiten und die Herausforderungen, denen sie sich stellen müssen. Zu den weiteren Hauptfiguren gehören Ichigo, die Anführerin der Gruppe und Hiro’s langjährige Freundin, sowie Goro, ein loyaler und fürsorglicher Pilot. Die Beziehungen zwischen den Charakteren sind komplex und oft von Konflikten geprägt, insbesondere als Hiro und Zero Two sich näherkommen und die Gruppendynamik verändern.

Im weiteren Verlauf der Serie enthüllt sich, dass die Klaxosaurier nicht die einzige Bedrohung sind. Die wahre Natur der Gesellschaft, die Rolle der Erwachsenen und die Herkunft der FRANXX werden nach und nach aufgedeckt. Die Piloten müssen sich mit ihrer eigenen Identität, ihrem Zweck und der Frage auseinandersetzen, was es bedeutet, menschlich zu sein. Die Handlung nimmt eine dramatische Wendung, als die Charaktere die Wahrheit über ihre Welt und die Pläne der herrschenden Elite entdecken.

"DARLING in the FRANKXX" verbindet Action, Science-Fiction und emotionale Tiefe, während es Themen wie Individualität, Liebe, Freiheit und das Wesen der Menschheit untersucht. Die Serie endet mit einem epischen Finale, das die Schicksale der Charaktere und die Zukunft der Menschheit in den Mittelpunkt stellt.