Ein Teilzeit-Lehrer an einer Oberschule, Arata Kamishiro, kehrt nach dem Tod seines Vaters in sein Elternhaus zurück. Jahre zuvor hatte er sich von dem Familienschrein distanziert, da er die damit verbundenen Pflichten nicht übernehmen wollte. Bei seiner Rückkehr trifft er wieder auf seine junge Stiefnichte Hina, die während seiner Abwesenheit entfremdet war. Die Normalität seiner Heimkehr wird zerstört, als ein Monster, ein Gott des Unheils, den Schrein angreift. Die Klinge, die sein Vater hinterlassen hatte, erwacht, und eine junge Frau namens Hana erscheint, um gegen die Kreatur zu kämpfen. Sie offenbart sich als Hanamiko, eine heilige Jungfrau, die damit beauftragt ist, diese bösen Geister zu besiegen.

Arata erfährt bald von Hana und anderen, dass sein Vater nicht nur ein Schreinpriester war, sondern der Anführer einer Gruppe dieser Kriegerinnen. Sie leben und arbeiten von der Nachtbezirksburg aus, einer Festung, in der sie wohnen, während sie ihre Mission erfüllen. Nach dem Angriff wird Arata dorthin gebracht und erfährt, dass er der Nächste in der Reihe ist, die Rolle seines Vaters zu übernehmen. Er soll der neue Anführer dieses rein weiblichen Teams werden, sehr zu seiner Überraschung. Seine Hauptmotivation ist es, seine Nichte Hina zu beschützen, die selbst eine Hanamiko geworden ist. Doch schnell stellt er fest, dass es weitaus schwieriger ist, diese Gruppe einzigartiger und problematischer junger Frauen zu führen, als er sich je vorgestellt hat.

Die Welt von Sakigake no Hanamiko wird durch den Konflikt zwischen der Menschheit und den Unheilsgöttern definiert, Wesenheiten, die Unheil bringen. Die Hanamiko sind die Kriegerinnen, die erschaffen wurden, um gegen diese Wesen zu kämpfen. Die Jungfrauen der Nachtbezirksburg erfüllen auch eine einzigartige kulturelle Rolle, indem sie besuchende wohlwollende Geister durch traditionelle Künste wie Tanz, Musik und Konversation unterhalten, ähnlich wie Geishas Gäste unterhalten würden. Diese Doppelrolle als Kriegerin und Unterhalterin ist zentral für ihre Existenz als Blumen-Schrein-Jungfrauen, ein Titel, der auf die berühmte Geisha-Straße Hanamikoji verweist.

Die Besetzung konzentriert sich auf Arata Kamishiro, einen zurückhaltenden Lehrer, der in der Schule Buddha Kamishiro genannt wird und entschlossen ist, seine Familie nicht wieder im Stich zu lassen, und gelobt, der neue Hüter des Schreins zu sein. Hina Kamishiro, seine Stiefnichte und einziges verbliebenes Familienmitglied, arbeitet als Schreinjungfrau und ist auch als Hinagiku bekannt. Die anderen vier Haupt-Hanamiko haben jeweils unterschiedliche Persönlichkeiten und Erscheinungsbilder. Inazuma hat eine gebräunte Erscheinung und trägt Ohrringe; Gekka hat helles Haar und trägt eine Haarnadel; Harutsubaki hat kurzes Haar und trägt oft Blumen im Haar; und Nazuna hat eine reifere Erscheinung. Zusammen muss diese Gruppe ihre gefährlichen Kampfeinsätze, die komplizierte Dynamik ihres gemeinsamen Lebens und die wachsende romantische Spannung unter der widerwilligen Führung ihres neuen Lehrers, der zum Chef wurde, ausbalancieren.

Die Erzählung folgt Aratas Kampf, den Respekt der Hanamiko zu gewinnen, sie als effektive Kampftruppe zu vereinen und die volle Wahrheit hinter dem Tod seines Vaters und den Ursprüngen der Unheilsgötter aufzudecken. Die Geschichte, die im Kodansha Magazine Pocket App serialisiert wurde, endete mit ihrem 78. Kapitel und schloss Aratas Reise als Anführer der Blumen-Schrein-Jungfrauen ab.