In einem Paralleluniversum, in dem das Shogunat noch immer über Japan herrscht, ist der Verbrecherboss Wilson Fisk, bekannt als Kingpin, aus Amerika geflohen und hat sich zum Gouverneur von Edo ernannt. Drei Spider-Helden – Peter Parker, Miles Morales und Gwen Stacy, die Ghost-Spider – verfolgen ihn durch die Dimensionen. Der Kingpin hat einen außerirdischen Parasiten mitgebracht, der immense Macht verleihen kann. Als ein junger Mann namens Hyo versehentlich eine Bindung mit dem Symbionten eingeht, verwandelt er sich scheinbar in den berüchtigten Venom, was den Konflikt von einer einfachen Menschenjagd zu einem verzweifelten Kampf gegen einen symbiontenverstärkten Feind eskalieren lässt. Die Geschichte spielt in einem neu interpretierten feudalen Japan und verbindet klassische Spider-Man-Action mit Manga-artigem Storytelling, während die Helden sich sowohl den politischen Machenschaften des Kingpins als auch der monströsen Bedrohung durch den neuen Venom stellen müssen.