In der Berufskiller-Gilde Thanatos werden die zehn besten Auftragsmörder in einer brutalen Hierarchie eingestuft und als Nummernhunde bezeichnet. Der Protagonist ist Toneriko, der aktuelle Nummer 5, der von dem Wunsch getrieben wird, sein Schicksal zu ändern und den Platz Nummer 1 zu erobern. Seine Motivation ist zutiefst persönlich: Der Mord an seiner Familie durch den aktuellen Nummer 1, Tekirai, hat ihn auf einen Rachefeldzug geschickt. Die Geschichte beginnt, als Toneriko seine Zähne zeigt, um den Spitzenplatz zu erreichen, und einen blutigen Konflikt auslöst, der die Gilde von innen heraus zu zerreißen droht. Früh in der Handlung gerät Toneriko mit Nummer 4, Sakura, aneinander, doch ihr Kampf wird von einem unerwarteten Dritten unterbrochen. Als Toneriko sich seiner vermeintlich letzten Chance nähert, Nummer 1 zu werden, infiltriert eine mysteriöse Rebellenfraktion namens Mitsubachi (Honigbienen) Thanatos und offenbart eine Stärke, die mit den Elite-Attentätern der Gilde konkurriert. Dieser Eindringling entfacht einen umfassenden, blutgetränkten Krieg zwischen den Nummernhunden und den Mitsubachi, in dessen Mitte Toneriko gerät. Im Höhepunkt des Konflikts erscheint schließlich der gewaltige Nummer 2, Kuchinashi, und zeigt überwältigende Macht. Toneriko verfolgt die Anführerin der Mitsubachi, Suito, nachdem sie entführt wurde, nur um festzustellen, dass Nummer 3, Araragi, und Edelweiss bereits vor ihm eingetroffen sind. Die Ranglistenkämpfe, die ausschließlich der Beförderung durch Töten dienen, erreichen schließlich ihr Ende. Die Serie endet mit dem endgültigen Schicksal von Toneriko, während das Nummernsystem und die Gilde selbst ihrem Ende entgegensehen.