Ein mysteriöses Riesenwesen namens Shindo erscheint plötzlich über Japan und stürzt die Nation in Angst und Schrecken. Nach enormen Verlusten wird eine Atombombe eingesetzt, um seine Bewegung zu stoppen, doch dieses Ereignis löst weltweit das Auftauchen ähnlicher kolossaler Kreaturen aus. Japan sieht sich bald einer weiteren Angriffswelle gegenüber, und konventionelle Waffen erweisen sich gegen diese Kaiju als nutzlos. Als Reaktion rekrutiert die spezielle Riesenkreaturen-Abwehrzentrale, bekannt als Shinonome, den Luftwaffen-Ass-Piloten Yamato Shidou. Er wird abkommandiert, eine geheime biologische Waffe mit dem Codenamen Kamuy zu steuern – eine lebende Riesenkreatur, die kontrolliert und gegen andere Kaiju eingesetzt werden kann. Yamato, ein erfahrener Pilot, der seine eigenen persönlichen Verluste trägt, muss lernen, sich mit Kamuy zu synchronisieren und sich einer Reihe immer mächtigerer Monster zu stellen. Zu den frühen Kämpfen gehören der gepanzerte Kaiju Kakewa und der verheerende Haten, die Yamato und Shinonome jeweils an ihre Grenzen bringen. Als Yamato während eines Angriffs eines neuen Kaiju namens Zengō außer Gefecht gesetzt wird, springt die Spitzenrekrutin Tatsumi Akira als Pilot von Kamuy ein, was interne Rivalität und Spannungen innerhalb der Organisation mit sich bringt. Die Geschichte entfaltet sich durch eskalierende Zusammenstöße, strategische Wagnisse und die menschlichen Kosten, die es mit sich bringt, ein Monster zur Bekämpfung von Monstern einzusetzen. Die Erzählung baut auf eine finale Konfrontation hin, die über das Schicksal Japans und der Welt entscheidet.