In einer abgelegenen Berghöhle erwacht ein junger Mann namens Masaru Aso aus einem vierjährigen Schlaf, geleitet von einer geheimnisvollen Stimme. Er hat keine klare Erinnerung an seine Vergangenheit, nur Bruchstücke einer schrecklichen Verwandlung. Einst ein vielversprechender Assistent des brillanten Genetikers Dr. Mochizuki, wurde Masaru gewaltsam einem verbotenen Experiment unterzogen: Der Arzt implantierte Heuschreckengene in seinen Körper, um die ultimative Lebensform zu erschaffen. Entsetzt über das, was er geworden war, floh Masaru aus dem Labor und fiel in der Höhle ins Koma, wo er über die Jahre die Energie der natürlichen Welt aufnahm. Nun ist er als Kamen Rider ZO erwacht, ein biotechnisch erschaffener Krieger, der mit der Kraft der Natur verschmolzen ist.

Die Stimme, die ihn rief, war eine psychische Warnung: Dr. Mochizukis kleiner Sohn Hiroshi ist in Gefahr. Die ultimative Schöpfung des Arztes – die Neo-Lebensform namens Doras – ist erwacht und strebt danach, ein vollständiges Wesen zu werden. Obwohl noch an einen lebenserhaltenden Pool aus grüner Flüssigkeit gebunden, ist Doras eine grausame und berechnende Entität mit dem Verstand eines Kindes und der Macht eines Gottes. Um Dr. Mochizuki zu zwingen, die letzte Operation durchzuführen, die ihn von seiner Abhängigkeit befreien wird, schickt Doras seine Monsterbrut – eine riesige Spinnenfrau und einen geflügelten Fledermausmann – um Hiroshi zu entführen. Masaru muss den Jungen beschützen und sich dem Wesen stellen, das aus demselben wahnsinnigen Ehrgeiz geboren wurde, der ihn verfluchte.

Die Geschichte entfaltet sich in einer Reihe erbitterter Kämpfe. Masaru verwandelt sich in ZO, wenn seine Wut auf das Böse oder sein Wunsch, jemanden zu beschützen, den er liebt, aufflammt, und kanalisiert die Energie des Waldes in seine heuschreckenthematische Rüstungsform. Seine einzige Waffe ist sein eigener Körper: Er hat keine externen Geräte und verlässt sich stattdessen auf verheerende Schläge, Hiebe und einen charakteristischen Hochgeschwindigkeitstritt. Ein spezielles Motorrad namens Z-Bringer, das aus seinem gewöhnlichen Fahrrad materialisiert, wenn er sich verwandelt, dient ihm als Reittier und Rammbock gegen Doras' Handlanger.

Unterwegs begegnet Masaru anderen, die von seinem Schicksal berührt wurden. Naomi, eine feurige Kendo-Lehrerin und Enkelin von Hiroshis Großvater, hilft ihm, sich mit seinem veränderten Körper abzufinden, und lehrt ihn, dass das Wichtigste auf der Welt das Herz ist. Hiroshi selbst, ein mutiger und unschuldiger Junge, wird zum emotionalen Anker, der Masaru trotz seiner Verzweiflung weiterkämpfen lässt. Masarus verlorene Liebe Ichimi trägt noch immer eine Fackel für ihn, aber seine Verwandlung zwang ihn, sie zurückzulassen. Dr. Mochizuki hingegen entpuppt sich als gequälte Figur: Besessen von seiner Forschung, erschuf er sowohl Masaru als auch Doras, doch seine väterliche Liebe zu Hiroshi führt ihn letztlich dazu, seine eigene Schöpfung zu verraten.

Die Geschichte erreicht ihren Höhepunkt in Dr. Mochizukis Labor, wo alle Wahrheiten offengelegt werden. Doras, wütend über die Weigerung des Arztes, die letzte Operation durchzuführen, und über seine Zuneigung zu Hiroshi, zieht den Arzt in seinen Lebenspool und verschmilzt mit ihm. Dann absorbiert er Masaru selbst und verwandelt sich in eine monströse rothäutige Form, die weit mächtiger ist als zuvor. Doch Hiroshis verzweifelte Schreie und die Melodie einer gefallenen Spieluhr überwältigen Doras' Verstand und geben Masaru die Gelegenheit, sich zu befreien. Mit der vollen Kraft der Natur liefert Masaru einen aufsteigenden ZO-Kick, der Doras' Körper zerschmettert. Mit seinem Schöpfer verschwunden und seiner eigenen Form zerstört, verblasst die Neo-Lebensform und schreit nach einem Vater, der ihn nie so liebte, wie er es wollte.

Nach dem Kampf steht Masaru wieder allein da. Er hat seine Menschlichkeit zurückgewonnen, aber sein Leben ist für immer verändert. Der Manga endet mit einem Ton stiller Entschlossenheit: Ein einsamer Held, der weiterhin die Welt beschützen muss, die Trauer und die Stärke der natürlichen Welt in sich tragend.