Die Doumori-Grundschule, der vertraute Schauplatz übernatürlichen Chaos, bleibt unter dem Schutz des einzigen psychischen Lehrers Japans, Meisuke Nueno, den alle als Nube kennen. In dieser Fortsetzung, die direkt an die Ereignisse von Jigoku Sensei Nube Neo anschließt, unterrichtet Nube weiterhin eine neue Generation von Fünftklässlern in der Klasse 5-3. Zu diesen Schülern gehören der ernsthafte Klassensprecher Kento, die sportliche und stoische Yuria, die schelmische Mari sowie Yuuki, Mamoru und Seira. Obwohl Nube im Alltag ein tollpatschiger, armer und unbeliebter Scherzkeks ist, besitzt er die furchterregende Dämonenhand, eine linke Hand, die die Macht eines mächtigen Dämons versiegelt, mit der er gegen die unzähligen Yokai, bösen Geister und urbanen Legenden kämpft, die seine geliebten Schüler bedrohen.

Die Serie folgt einer episodischen Struktur, in der die Kinder auf eine übernatürliche Entität treffen, die aus einem lokalen Gerücht, einem verfluchten Gegenstand oder dem anhaltenden Groll eines gestörten Geistes entstanden ist. Dazu gehören der Geist eines Mädchens namens Elevator Eleko, das in einem Krankenhaus starb und nun Kinder im Aufzug zerquetscht, ein heimsuchender rollender Koffer mit einem schleimigen Monster, verfluchte Kontaktlinsen und ein Yokai namens Sukina Onna, das in engen Spalten und Wänden lauert. Nube erscheint in der Regel im letzten Moment, um die Bedrohung mit seinen spirituellen Fähigkeiten zu bannen, wobei er oft eine tragische Vorgeschichte des Monsters enthüllt und der verstorbenen Seele Frieden bietet.

Eine wiederkehrende Figur in diesen Ereignissen ist Nanafushigi Tarou, ein mysteriöser Oberschüler in Mütze und Uniform, der auftaucht, um die Natur jeder Heimsuchung zu erklären. Tarou, der sich später als Monster mit insektenartigen Zügen entpuppt, ist nicht bösartig, sondern aufrichtig fasziniert von Geistergeschichten und urbanen Legenden. Im Verlauf der Serie taucht im Wald außerhalb von Doumori eine viel dunklere Präsenz auf: ein vermummter Psychiker namens Hachibanme no Roa, ein Mann mit einem steinernen, tätowierten Gesicht, der Dämonen beschwört, um Kinder zu terrorisieren. Roas Motivation ist Rache an Kindern, die das entstellte Gesicht seiner Frau nach einem schrecklichen Verkehrsunfall verspotteten. Er beschwört eine Reihe zunehmend gefährlicher Dämonen, darunter den furchterregenden Mozuchi, ein geflügeltes Biest mit einem augenbedeckten Gesicht, das durch das Verschlingen von Beute stärker wird. Nube bekämpft diese Bedrohungen, während Tarou versucht, Roas Bewegungen zu verfolgen. In den klimaktischen Schlusskapiteln startet Roa einen Angriff auf die Schule selbst, was Nube zwingt, sich dem Schurken direkt zu stellen und die beschworenen Dämonen zu bannen, um den Frieden in Doumori wiederherzustellen.