Eine nomadische Alienrasse, bekannt als die Cthulhu, eine ausschließlich aus weiblichen Individuen bestehende Spezies, wählt die Erde als ihre neue Heimat, nachdem sie ihre eigene Welt verloren hat. Um den Planeten zu erobern, ohne ihn zu zerstören, setzen sie parasitäre Kreaturen namens Vedims ein, die Menschen befallen und in monströse Formen verwandeln. Ihre Invasion sieht sich jedoch mit unerwartetem Widerstand konfrontiert: Iczer-One, eine mächtige Androiden-Kriegerin, ursprünglich von den Cthulhu erschaffen, die sich gegen sie aufgelehnt hat.

Iczer-One verfügt über einen riesigen humanoiden Mecha namens Iczer-Robo, kann dessen volle Kraft jedoch nicht entfesseln, ohne einen menschlichen Synchronisationspartner, dessen intensive Emotionen von Verlust und Wut die Ultimativwaffen aktivieren können. Ihre Suche führt sie zu Nagisa Kano, einer gewöhnlichen japanischen Schülerin. In dem Moment, in dem Iczer-One Kontakt mit Nagisa aufnimmt, machen die Cthulhu das Mädchen zur Zielscheibe, verwandeln ihre Klassenkameraden und dann ihre Eltern vor ihren Augen in parasitäre Vedims. Obwohl Iczer-One die Kreaturen zerstört, ist Nagisa traumatisiert und entsetzt, gibt Iczer-One die Schuld an der Zerstörung ihrer Familie und weigert sich, zu kooperieren.

Währenddessen startet die Cthulhu-Führung an Bord ihres Schiffes, dem Cthulhu Moon, einen umfassenden Militärangriff. Die Cthulhu-Anführerin, Sir Violet, entsendet die Kriegerin Cobalt in einem riesigen Mecha namens Delos Theta, um die Städte der Erde zu verwüsten und Iczer-One herauszulocken. Zum Kampf gezwungen, teleportiert Iczer-One sich und Nagisa in den Iczer-Robo. Das Blatt wendet sich erst, als Nagisas verzehrende Wut über den Mord an ihren Eltern die verborgenen Kräfte des Roboters auslöst, was es ihr ermöglicht, Delos Theta persönlich zu zerstören und Cobalt zu töten.

Als Reaktion darauf erschafft die Entität bekannt als Big Gold, eine mysteriöse goldene, kindliche mechanische Lebensform, die die Cthulhu korrumpiert hat, Iczer-Two. Diese bösartige Androidin, die sich selbst als Iczer-Ones Schwester bezeichnet, verfügt über ihren eigenen Mecha, Iczer-Sigma. Sir Violets wahre wohlwollende Persönlichkeit wurde durch Big Golds Einfluss unterdrückt, was sie zu einer Marionettenführerin macht. Cobalts trauernde Geliebte, Sepia, meldet sich freiwillig, um Iczer-Twos Synchronisationspartnerin zu werden, um Rache zu suchen. Während der offene Krieg zwischen den Cthulhu und der Erdstreitmacht die Zivilisation in eine postapokalyptische Einöde verwandelt, entdeckt Nagisa ein junges Mädchen namens Sayoko, das sich um ihre kranke Mutter kümmert. Indem sie einen Sinn darin findet, Sayoko zu beschützen, entscheidet sich Nagisa schließlich, an der Seite von Iczer-One zu kämpfen.

Iczer-Two und Sepia greifen im Iczer-Sigma an und besiegen Iczer-One in der ersten Schlacht. Während des Rückkampfes setzt Iczer-Two grausam den Iczer-Sigma ein, um auf Sayoko, die zuschauen gekommen ist, zu trampeln. Sepia ist von dieser sinnlosen Grausamkeit entsetzt, was ihre Synchronisation bricht, während Nagisas Trauer und Wut erneut den Iczer-Robo befähigen, den Iczer-Sigma zu zerstören. Sepia wählt den Tod in der Explosion, während Iczer-Two entkommt. Sayoko überlebt dank eines Schutzarmbands, das Iczer-One Nagisa gegeben hat.

In der finalen Konfrontation entführt Iczer-Two Nagisa und unterzieht sie einer mächtigen Gedankenkontrolle. Iczer-One kämpft sich durch die Cthulhu-Festung, doch als sie Nagisa erreicht, ist es zu spät. Nagisas telepathischer Anweisung folgend, tötet Iczer-One sie, um die Eroberung der Erde zu verhindern. Doch in diesem Moment verschmilzt Nagisas Geist vollständig mit Iczer-One und erreicht so wahre Synchronisation. Gestärkt besiegt Iczer-One Iczer-Two und konfrontiert Big Gold.

Big Gold enthüllt, dass es und Iczer-One gleichzeitig von einer alten wunscherfüllenden Maschine erschaffen wurden. Als die Cthulhu-Matriarchin, verzweifelt über die Suche nach einer Heimat, um Rettung wünschte, wurde Big Gold aus dieser Verzweiflung geboren, um ihren Wunsch zu erfüllen, indem es die Cthulhu in eine Eroberungsmacht verwandelte. Iczer-One wurde als das gegensätzliche Prinzip des Gewissens geboren, bestimmt, das zu zerstören, was Big Gold erschuf. Nachdem sie Big Gold absorbiert hat, nutzt Iczer-One ihre vereinte Kraft, um die Erde in ihren ursprünglichen Zustand zu versetzen und die Invasion aus der Geschichte zu löschen. Sie erweckt Nagisa wieder, die keine Erinnerung an die Ereignisse hat, nimmt einen letzten Abschied von ihr und begibt sich mit dem Cthulhu-Schiff auf die Suche nach einer neuen Heimatwelt für sie.