Nach den Ereignissen der beiden vorangegangenen Vorfälle mit dem Karakasa-Schirm und der Feuerratte kehrt im Ōoku, dem inneren Palast der Edo-Burg, endlich ein fragiler Frieden ein. Doch der Medizinverkäufer bleibt wachsam, da er eine hartnäckige und beunruhigende Präsenz unter der Oberfläche spürt. Die scheinbare Ruhe zerbricht, als die Kaiserin Sachiko, Gemahlin des regierenden Kaisers, kurz nach der Geburt eines lang ersehnten männlichen Thronfolgers in Verzweiflung stirbt. Ihr tiefes Bedauern über ein unwiederbringliches Opfer, verbunden mit der Wut, für ihre Pflicht nicht belohnt worden zu sein, beginnt zu einem mächtigen Groll zu gären.

Dieser tiefsitzende Groll erweckt einen monströsen und zornigen Schlangengott, einen Hebigami. Als der Ōoku von unnatürlichen Erdbeben, herabfallenden Schuppen und dem Tod einer Magd heimgesucht wird, deren Leib wie von einer Riesenschlange zerdrückt verdreht aufgefunden wird, eilt der Medizinverkäufer herbei, um der Quelle des Schreckens entgegenzutreten. Sofort sieht er sich einem gewaltigen, schlangenförmigen Mononoke gegenüber. Sein dämonentötendes Schwert ist nutzlos, bis er die drei Elemente der Entität entdeckt: ihre Form (Katachi), ihre Wahrheit (Makoto) und ihren Grund (Kotowari). Um diese Antworten zu finden, muss er 150 Jahre in die vergrabene Geschichte des Ōoku eintauchen und eine schockierende, grundlegende Wahrheit über die dunklen Ursprünge des Palastes aufdecken, die die Seele der Nation selbst bedroht.

Der zentrale Konflikt dreht sich um den Ōoku selbst, einen Ort, an dem Frauen seit langem nur als Gefäße zur Sicherung der kaiserlichen Blutlinie behandelt wurden, und aus diesem Meer angesammelten Leids wird der Schlangengott geboren. Der Medizinverkäufer, gesprochen von Hiroshi Kamiya, sieht sich in einer beispiellosen Krise, in die Enge getrieben von einem göttlichen Wesen, das von Jahrhunderten des Opfers und des Zorns genährt wird. Er muss alles riskieren, um diesem Mononoke entgegenzutreten, das die Essenz der düsteren Geschichte des Ōoku verkörpert, während ein Priester des Ōoku-Glaubens, Hokuto Mizorogi (gesprochen von Kenjiro Tsuda), mit ernster Miene das Geschehen beobachtet. Dieses letzte Kapitel der Filmtrilogie stellt den rätselhaften Protagonisten seinem bisher gefährlichsten Gegner gegenüber, während er ums Überleben und die Erfüllung seiner Pflicht kämpft. Die Erzählung umfasst auch Schlüsselcharaktere aus dem inneren Palast, darunter die verstorbene Kaiserin Sachiko (gesprochen von Atsumi Tanezaki), ihre Amme Tokiwai (gesprochen von Fumi Hirano) und die Dritte Kaiserin (gesprochen von Miyuki Sawashiro).