Tsukiko Izumikawa, eine ruhige Oberschülerin und Mitglied des Fotoclubs, hat stets im Schatten ihrer älteren Stiefschwester Tomie gelebt. Die schöne, charismatische und mühelos beliebte Tomie besitzt eine betörende Anziehungskraft, die alle um sie herum in ihren Bann zieht, einschließlich Toshio, den Jungen, den Tsukiko heimlich liebt. Eines Abends, während Tsukiko Fotos von Tomie und Toshio macht, stürzt ein Stahlträger von einer nahegelegenen Baustelle herab, zerschmettert Tomies Hals und tötet sie sofort vor den Augen ihrer jüngeren Schwester. Ein Jahr später hat sich Tsukikos Leben langsam zu einer zerbrechlichen Normalität zurückgefunden, obwohl sie weiterhin von Albträumen des Unfalls heimgesucht wird. An dem Tag, der Tomies 18. Geburtstag gewesen wäre, versammelt sich ihre Familie, um den Tag zu begehen, nur um einen schockierenden Besucher an der Tür zu empfangen. Tomie ist zurückgekehrt und erscheint strahlender und faszinierender als zuvor. Während ihre überglücklichen Eltern sie fraglos willkommen heißen, ist Tsukiko sofort beunruhigt und spürt, dass mit ihrer wiederbelebten Schwester etwas zutiefst nicht stimmt.

Die Geschichte spielt hauptsächlich in einer zeitgenössischen japanischen Vorstadt und wechselt zwischen dem Zuhause der Familie Izumikawa und der örtlichen Oberschule. Der anfängliche Konflikt entsteht durch Tsukikos wachsenden Schrecken, als Tomies Verhalten zunehmend bizarr und bösartig wird. Mit ihrem übernatürlichen Charme manipuliert Tomie ihren Vater dazu, Tsukiko gewaltsam für ihre vermeintliche mangelnde Zuneigung zu bestrafen. Der Horror eskaliert, als Tomie einen grotesken, pochenden Tumor an ihrem Hals offenbart, wo die tödliche Verletzung stattfand – ein Tumor, der bald einen plappernden Mund und ein bösartiges Eigenbewusstsein entwickelt. Als Tsukiko entsetzt zurückweicht und sie ein Monster nennt, versucht Tomie zu fliehen, doch ihr Vater ersticht sie mit einem Fleischermesser. Am nächsten Morgen beobachtet Tsukiko, wie ihre Mutter Tomies Leiche ruhig im Badezimmer zerstückelt. Ihre Mutter entsorgt den Kopf im Müll und mischt, während sie Tsukikos Schulessen zubereitet, unwissentlich Fragmente von Tomies Fleisch und Haaren in das Essen.

In der Schule trifft eine neue Schülerin ein, die genauso aussieht wie Tomie, während Tsukiko winzige, lebendige Tomie-Köpfe entdeckt, die in ihrer Lunchbox wachsen. Ihre beste Freundin Yoshie wird von diesen kleinen Kreaturen ermordet, als sie das weggeworfene Essen untersucht. Zu Hause erhebt sich der abgetrennte Kopf Tomies aus dem Müll und überredet ihren Vater, seine Frau zu töten und ihre Überreste ihm zu füttern. Die Erzählung zersplittert dann in einen surrealen Albtraum, in dem Tsukiko die gewaltsamen Tode ihrer Freunde und Klassenkameraden miterlebt, einschließlich einer Szene, in der Yoshies kopflose Leiche den Judoclub angreift. Tsukiko ersticht Toshio selbst und findet sich von mehreren Klonen Tomies in einem Umkleideraum in die Enge getrieben. Gerade als sie überwältigt wird, wacht sie in ihrem Bett auf. Ihre Eltern behaupten nun, sie sei immer ein Einzelkind gewesen, und für einen Moment glaubt Tsukiko, alles sei ein Traum gewesen. Diese Atempause wird brutal unterbrochen, als ihr Vater zwanghaft beginnt, seine eigenen Haare zu essen und der Kopf ihrer Mutter sich grotesk streckt. Ein riesiger, monströser Tomie-Kopf hat ihr Wohnzimmer übernommen, und fleischfressende Hundertfüßer aus verschmolzenen Tomie-Köpfen schwärmen durch das Haus. Die Albtraumlogik enthüllt, dass Japan von diesen unsterblichen, verführerischen Kreaturen überrannt wird. In einer finalen Konfrontation wird Tsukiko vom Schwarm der Hundertfüßer verschlungen und kommt verwandelt aus ihrem Zuhause hervor – sie ist zu einer weiteren Tomie geworden. Sie geht durch Straßen voller identischer Frauen, nähert sich einem Fremden mit einem Lächeln und wird gezeigt, wie sie von ihm ermordet wird. Als sie sterbend daliegt, bleibt ihr Spiegelbild das ihrer ursprünglichen Stiefschwester, die fragt, ob sie endlich glücklich sei, bevor Tsukikos ursprüngliche Persönlichkeit vollständig ersetzt wird. Der Bogen endet mit der Implikation, dass das Tomie-Phänomen keine einzelne Entität ist, sondern eine grenzenlose, sich selbst erhaltende Plage aus Unsterblichkeit und Horror.