Die siebzehnjährige Madoka Kyouno ist ein lebhaftes Mädchen, das den Jersey Club an ihrer Highschool in der Küstenstadt Kamogawa leitet, einem Club mit einer einfachen Philosophie: jedem in Not zu helfen. Ihr Leben nimmt eine dramatische Wendung, als sie ein mysteriöses, silberhaariges Mädchen namens Lan trifft, das sich als außerirdische Prinzessin vom Planeten Le Garite offenbart. Lan ist auf die Erde gekommen, um Madoka als Pilotin einer mächtigen, uralten Roboterwaffe namens Vox anzuwerben, speziell der grünen Einheit Vox Aura. Madoka entdeckt, dass sie aufgrund eines Vorfalls in ihrer Kindheit eine einzigartige, vergessene Verbindung zu diesem Mecha hat, und getrieben von ihrem Wunsch, ihre Heimatstadt zu schützen, willigt sie ein, es zu steuern.

Kurz darauf trifft eine quirlige und scheinbar sorglose Austauschschülerin namens Muginami an Madokas Schule ein. Sie ist ebenfalls eine Außerirdische, aber von De Metrio, einer rivalisierenden Fraktion zu Le Garite. Zunächst als Gegnerin auftretend, um die Vox-Einheiten für sich selbst zu beanspruchen, wird Muginami schnell das dritte Mitglied des Jersey Clubs und die Pilotin des dritten Vox, des orangefarbenen Vox Ignis. Die drei Mädchen bilden eine ungewöhnliche, aber enge Freundschaft, während sie ihre Mechas, gemeinsam als die Ovids bekannt, nutzen, um die Erde vor verschiedenen Bedrohungen zu verteidigen.

Der zentrale Konflikt entspringt einem generationenlangen intergalaktischen Krieg zwischen Le Garite und De Metrio. Le Garite hat ein Bündnis mit einer mächtigen, erdbasierten Organisation namens Novumundus, die von einer mobilen Offshore-Basis namens Pharos aus operiert. Die Hauptantagonisten sind eine Gruppe charmanter, aber gefährlicher Piraten von De Metrio, die anfangs vom charismatischen Villagulio angeführt werden. Im Verlauf der Geschichte wird jedoch klar, dass keine Seite vollkommen richtig oder falsch liegt. Der Krieg wird von einer Prophezeiung und einem tieferen Geheimnis angetrieben: Die Vox-Einheiten sind mit einem gefährlichen Phänomen namens Rin-ne verbunden, einem Dimensionsriss, der zur Zerstörung von Welten führen könnte. Madokas natürlicher und unbefangener Pilotierungsstil löst diese Kraft unbeabsichtigt aus, was sie zu einem Schlüssel zur Lösung des uralten Konflikts macht.

Die Handlung ist in zwei Staffeln unterteilt. Die erste Staffel konzentriert sich darauf, wie das Trio lernt zusammenzuarbeiten, Kamogawa vor Angriffen zu schützen und die wahren Absichten von Villagulio und seiner Crew aufzudecken. Die zweite Staffel vertieft die Hintergrundgeschichte, führt Lan's älteren Bruder Dizelmine, den König von Le Garite, ein und enthüllt die tragische Vergangenheit von Villagulios Schwester Yurikano, deren Bewusstsein im Rin-ne gefangen ist. Die Handlung eskaliert von einer einfachen Verteidigung der Erde zu einer Mission, eine kosmische Katastrophe zu verhindern. Die Mädchen entdecken schließlich, dass die Vox-Einheiten nicht bloß Waffen sind, sondern Werkzeuge, die dazu bestimmt sind, die Umlaufbahnen der beiden kriegführenden Planeten zu verändern, um deren Kollision zu verhindern – eine Lösung, die in der Geschichte verloren ging. Die Serie endet mit der Beilegung des Krieges, da Madokas unerschütterliche Entschlossenheit dazu beiträgt, den Riss zwischen den beiden Welten zu heilen und Yurikano zu befreien, sodass Lan und Muginami nach der Schaffung einer unzerbrechlichen Bindung zur Erde und zueinander in ihre jeweiligen Heimatwelten zurückkehren können.