Der letzte Überlebende des Geisterstamms, ein junger Yōkai namens Kitarō, wurde auf einem Friedhof geboren. Sein Vater, der an einer Krankheit starb, wurde als kleines, menschenähnliches Auge namens Medama-Oyaji wiedergeboren und lebt nun im Haar seines Sohnes, wo er als weiser Berater fungiert. Zusammen bewohnen sie eine Welt, in der das übernatürliche Reich der Yōkai neben der menschlichen Welt existiert. Der zentrale Konflikt der Serie entsteht durch die Störung dieses Gleichgewichts, oft verursacht durch Menschen, die aus Gier, Angst oder Respektlosigkeit die Geister in ihren Wohnstätten beunruhigen. Kitarō, der einen starken Gerechtigkeitssinn und verschiedene übernatürliche Kräfte besitzt, darunter ferngesteuerte Geta-Sandalen und eine stachelige Haarweste, kämpft darum, Menschen vor bösartigen oder erzürnten Yōkai zu schützen, während er auch missverstandene Geister verteidigt und sich für ein friedliches Zusammenleben der beiden Welten einsetzt.

Die Handlung spielt in einem modernen Japan, in dem traditionelle Folklorewesen von der Allgemeinheit weitgehend vergessen sind. Die Geschichte entfaltet sich oft im verborgenen GeGeGe-Wald, einem mystischen Reich, in dem sich Yōkai versammeln, sowie in gewöhnlichen menschlichen Städten und Dörfern. Kitarō ist nicht allein auf seiner Mission; er wird von einer schrulligen und loyalen Gruppe von Yōkai-Gefährten begleitet. Zu dieser Gruppe gehören Nezumi-Otoko, ein gieriger, übelriechender und unzuverlässiger Halb-Mensch-Halb-Ratte, der Kitarō häufig für Geld oder Selbsterhaltung verrät, aber dennoch als widerwilliger Verbündeter gilt. Ein weiterer wichtiger Gefährte ist Neko-Musume, ein stilles Mädchen, das sich, wenn es wütend oder hungrig wird, in ein wildes Katzenmonster verwandelt und eine stille Zuneigung zu Kitarō hegt. Andere wiederkehrende Figuren sind Sunakake-Babaa, eine alte Sand werfende Hexe, die als Beraterin und Vermieterin dient; Konaki-Jijii, ein zerstreuter alter Yōkai, der seinen Körper in immenses Gewicht verwandeln kann; Ittan-Momen, ein fliegender Streifen aus lebendigem Stoff, der als Transportmittel dient; und Nurikabe, ein großer, schläfriger, wandähnlicher Yōkai, der als Beschützer fungiert.

Die Serie ist in erster Linie episodisch, wobei jede Folge Kitarōs Konfrontation mit einem bestimmten Yōkai oder übernatürlichen Phänomen zeigt. Allerdings wiederholen sich mehrere bemerkenswerte Erzählbögen in verschiedenen Adaptionen. Eine der prominentesten Handlungsstränge ist Der Große Yōkai-Krieg, der vom japanischen Volksmärchen Momotarō beeinflusst ist. In diesem Bogen müssen Kitarō und seine Yōkai-Freunde zusammenkommen, um eine mächtige Invasion westlicher Ghule und Monster zu vertreiben, angeführt vom Kaiser Backbeard, der droht, Japan zu übernehmen. Andere Bögen beinhalten Konflikte mit Kitarōs altem Rivalen Nurarihyon, einem listigen und königlichen Yōkai, der eine traditionellere japanische Bedrohung darstellt. In der Anime-Serie von 2018, die den 50. Jahrestag des Originalanimes feierte, dreht sich ein großer Bogen um eine Hexe namens Agnès, die einen Schatz namens Ring der Arkana stiehlt und nach Japan flieht, verfolgt von Backbeard und seinen Handlangern. Diese Version führt auch eine menschliche Protagonistin ein, ein dreizehnjähriges Mädchen namens Mana, das einen Brief an die Yōkai-Post schreibt, um Antworten auf unerklärliche Phänomene zu suchen und so in Kontakt mit Kitarō und der verborgenen übernatürlichen Welt kommt.