"Izetta: The Last Witch" spielt in einer alternativen Version Europas während des Zweiten Weltkriegs. Die Geschichte beginnt im fiktiven Land Eylstadt, das von der Großmacht Germania bedroht wird. Germania, ein mächtiges Reich mit fortschrittlicher Militärtechnologie, strebt nach der Eroberung Europas. Eylstadt, ein kleines, neutrales Königreich, wird zum Ziel, nachdem die Prinzessin des Landes, Ortfiné "Fine" Fredericka von Eylstadt, einem Attentat entgeht. Fine flieht in die Berge, wo sie auf Izetta trifft, die letzte überlebende Hexe der Weißen Hexe von Eylstadt.

Izetta, eine junge Frau mit magischen Kräften, erkennt in Fine ihre Kindheitsfreundin wieder. Die beiden beschließen, zusammenzuarbeiten, um Eylstadt vor der Invasion Germanias zu schützen. Izetta nutzt ihre magischen Fähigkeiten, um als mächtige Waffe gegen die überlegenen Streitkräfte Germanias zu kämpfen. Ihre Kräfte sind jedoch begrenzt und an bestimmte Bedingungen geknüpft, was ihre Einsatzmöglichkeiten einschränkt.

Im Verlauf der Serie wird die Beziehung zwischen Izetta und Fine vertieft, während sie gemeinsam gegen die Bedrohung durch Germania kämpfen. Fine übernimmt die Rolle der strategischen Führerin und versucht, ihr Volk zu vereinen, während Izetta als Symbol der Hoffnung und des Widerstands dient. Die Serie zeigt sowohl die militärischen Konflikte als auch die politischen Intrigen, die mit dem Krieg verbunden sind. Dabei wird die fragile Allianz zwischen den beiden Frauen auf die Probe gestellt, als Geheimnisse über Izetta Vergangenheit und die wahre Natur ihrer Kräfte ans Licht kommen.

Germania, angeführt von Kaiser Berckmann und seinem skrupellosen General Basler, entwickelt Pläne, um Izetta zu besiegen und ihre Magie für ihre eigenen Zwecke zu nutzen. Die Serie thematisiert die moralischen Dilemmata des Krieges, die Opfer, die für den Sieg gebracht werden müssen, und die Konsequenzen des Einsatzes übernatürlicher Kräfte in einem Konflikt, der von menschlicher Grausamkeit und Machtgier geprägt ist.

Die Handlung entwickelt sich zu einem dramatischen Höhepunkt, als Izetta gezwungen ist, ihre Kräfte bis an ihre Grenzen zu nutzen, um Fine und Eylstadt zu retten. Dabei wird deutlich, dass ihre Magie nicht nur eine Waffe, sondern auch eine Bürde ist, die sie an den Rand der Selbstaufopferung bringt. Die Serie endet mit einem bittersüßen Abschluss, der die Auswirkungen des Krieges auf die Charaktere und ihre Beziehungen verdeutlicht.