"Don't Toy with Me, Miss Nagatoro" ist eine Anime-Serie, die auf dem gleichnamigen Manga von Nanashi basiert. Die Handlung dreht sich um die Interaktionen zwischen dem schüchternen und zurückhaltenden Schüler Naoto Hachiouji und der selbstbewussten, frechen Hayase Nagatoro. Naoto, ein leidenschaftlicher Mangaka im Geheimen, verbringt seine Zeit oft allein in der Kunstclubraum seiner Schule. Eines Tages wird er von Nagatoro, einer jüngeren Schülerin, entdeckt, die sich dafür entscheidet, ihn zu necken und zu provozieren.

Nagatoros Verhalten ist eine Mischung aus spielerischem Spott und subtiler Zuneigung. Sie nutzt Naotos Schüchternheit aus, um ihn aus seiner Komfortzone zu locken, während sie gleichzeitig seine künstlerischen Ambitionen anspornt. Obwohl ihre Handlungen oft grenzüberschreitend erscheinen, entwickelt sich zwischen den beiden eine ungewöhnliche Dynamik, die von gegenseitigem Respekt und einer langsamen Annäherung geprägt ist. Naoto beginnt, sich durch Nagatoros Einfluss zu öffnen und an Selbstvertrauen zu gewinnen, während Nagatoro selbst ihre eigenen Gefühle und Motive hinter ihrer aufdringlichen Art verbirgt.

Die Serie zeigt eine Reihe von Alltagssituationen, in denen Nagatoro Naoto auf verschiedene Weise herausfordert, sei es durch sportliche Wettkämpfe, gemeinsame Ausflüge oder einfach durch ihre direkte und unverblümte Art. Dabei wird deutlich, dass ihre Neckereien nicht nur darauf abzielen, Naoto zu verunsichern, sondern auch darauf, ihn zu stärken und zu ermutigen. Neben den beiden Hauptfiguren gibt es weitere Charaktere, die die Dynamik beeinflussen, darunter Nagatoros Freundinnen, die oft in ihre Späße einbezogen werden, sowie andere Mitglieder des Kunstclubs.

Die Handlung bleibt weitgehend episodisch, wobei jede Folge neue Szenarien und Herausforderungen für Naoto und Nagatoro bietet. Der Fokus liegt auf der Entwicklung ihrer Beziehung, die sich von einer einseitigen Belästigung zu einer komplexen, von gegenseitigem Verständnis geprägten Verbindung wandelt. Die Serie kombiniert humorvolle Momente mit emotionalen Untertönen und zeigt, wie zwei scheinbar gegensätzliche Persönlichkeiten voneinander lernen und wachsen können.