"Mission-E" ist eine Anime-Serie, die in einer Welt spielt, in der Menschen mit übernatürlichen Fähigkeiten, sogenannten ESPer, existieren. Die Handlung dreht sich um Kotaro Kannagi, einen Highschool-Schüler, der scheinbar ein normales Leben führt, bis er auf die mysteriöse Mio Aizawa trifft. Mio ist eine ESPerin und Mitglied einer geheimen Organisation, die sich der Bekämpfung von bösartigen ESPern widmet. Kotaro wird ungewollt in ihre Missionen hineingezogen, als er entdeckt, dass auch er über latente psychische Kräfte verfügt.

Die Serie folgt den beiden Protagonisten, die zusammenarbeiten, um Bedrohungen durch gefährliche ESPer zu neutralisieren. Dabei müssen sie sich nicht nur mit äußeren Feinden auseinandersetzen, sondern auch mit den Herausforderungen, die ihre eigenen Kräfte mit sich bringen. Kotaro, der zunächst skeptisch und widerwillig ist, entwickelt im Laufe der Serie ein tieferes Verständnis für seine Fähigkeiten und die Verantwortung, die damit einhergeht. Mio hingegen ist eine erfahrene ESPerin, die jedoch mit ihrer eigenen Vergangenheit und den Erwartungen ihrer Organisation zu kämpfen hat.

Die Handlung ist geprägt von einer Mischung aus Action, Humor und gelegentlichen dramatischen Momenten. Die Beziehung zwischen Kotaro und Mio entwickelt sich von anfänglicher Distanz zu einer engen Partnerschaft, wobei ihre unterschiedlichen Persönlichkeiten oft für komödiantische Szenen sorgen. Die Serie thematisiert auch ethische Fragen im Umgang mit übernatürlichen Kräften und die Auswirkungen, die diese auf die Gesellschaft haben können.

Neben den beiden Hauptfiguren gibt es eine Reihe von Nebencharakteren, darunter weitere Mitglieder der Organisation, die Kotaro und Mio unterstützen, sowie Antagonisten, die ihre eigenen Ziele verfolgen. Die Serie bleibt dabei in einem überschaubaren Rahmen, ohne zu komplexe Handlungsstränge einzuführen, und konzentriert sich auf die Entwicklung der Hauptcharaktere und ihre Missionen.