Noch sechs Monate bis zum Abschluss, dem Termin, bis zu dem die gelbe, tentakeltragende und extrem schnelle Kreatur namens Koro-sensei versprochen hat, die Erde zu zerstören. Seine Schüler, die Außenseiter der Klasse 3-E der renommierten Kunugigaoka High School, sind gleichzeitig seine entschlossenen Attentäter, obwohl ihre Versuche, die Prämie von zehn Milliarden Yen zu kassieren, bisher gescheitert sind. Ihr Entschluss wird auf die Probe gestellt, als der skrupellose, von der Regierung angeheuerte Scharfschütze mit dem Codenamen Red Eye auftaucht, der ihr Ziel mit allen Mitteln ausschalten will. Trotz dieses Drucks gelingt es den Schülern während des Schulfestes nicht, einen tödlichen Schlag zu landen, doch ein weit größerer Schock erwartet sie.

Mitschülerin Kaede Kayano enthüllt plötzlich ihre eigenen verborgenen Tentakel und startet einen heftigen persönlichen Angriff auf Koro-sensei. Sie gesteht, dass ihr wahrer Name Akari Yukimura ist, die jüngere Schwester von Aguri Yukimura, der Lehrerin, die Koro-sensei einst dazu inspirierte, diese Rolle zu übernehmen. In dem Glauben, die Kreatur habe ihre Schwester ermordet, hat Akari heimlich für Rache trainiert. Doch die ihr implantierten künstlichen Tentakel zehren ihre Lebenskraft auf. In einem verzweifelten Manöver gelingt es Nagisa Shiota, dem aufmerksamsten und natürlich begabtesten Attentäter der Klasse, ihre Verteidigung zu durchbrechen und sie zu küssen, wodurch er eine Lücke schafft, um ihre Tentakel zu deaktivieren und ihr Leben zu retten.

Nach der überstandenen Krise enthüllt Koro-sensei endlich seine eigene tragische Vergangenheit. Er war einst ein legendärer menschlicher Attentäter, nur bekannt als der Reaper. Gefangen von einem skrupellosen Militärwissenschaftler, Dr. Kotaro Yanagisawa, wurde er als Versuchsobjekt für ein experimentelles Serum verwendet, das ihn in seine jetzige Form verwandelte. Es war Yanagisawas Verlobte Aguri, die ihn mit Freundlichkeit behandelte und ihm den Wert zeigte, Lehrer zu sein. Als das Experiment katastrophal schiefging und den Mond zerstörte, befahl Yanagisawa die Tötung des Versuchsobjekts. Aguri opferte sich, um den Reaper zu retten, und in ihren letzten Momenten ließ sie ihn versprechen, ihre Klasse mit den kämpfenden Schülern zu unterrichten.

Von dieser Geschichte bewegt, weigert sich Nagisa, den Tod von Koro-sensei als einzige Option zu akzeptieren. Er führt eine Fraktion der Klasse in einem Plan an, Forschungsdaten von Yanagisawa zu stehlen, um ein Gegenmittel zu entwickeln. Doch die Regierung hat ihren eigenen Notfallplan: einen tödlichen Satellitenlaser, der am Tag der Abschlussfeier feuern soll, falls die Schüler versagen. Die Klasse wird gefangen genommen, um ihre Einmischung zu verhindern, doch mit Hilfe ihrer Betreuer Tadaomi Karasuma und Irina Jelavic gelingt ihnen die Flucht. Zurück im Klassenzimmer stellen sie fest, dass sie von einem nun monströs verwandelten Yanagisawa getäuscht wurden, der Koro-sensei brutal besiegt und Akari fast tötet. Erzürnt von der Wiederholung der Tragödie, die Aguri forderte, entfesselt Koro-sensei seine volle Kraft, um seinen früheren Peiniger zu vernichten. Dann wendet er eine perfektionierte chirurgische Technik an, die er in Erinnerung an sein Versagen, Aguri zu retten, entwickelt hat, um ihre Schwester zu heilen.

Nach seiner letzten Lehrhandlung fügt sich Koro-sensei in sein Schicksal. Als die Sonne am Tag der Abschlussfeier aufgeht, stehen die Schüler vereint in Tränen vor ihm. Nagisa wird auserwählt, den finalen Schlag mit einem speziellen Anti-Sensei-Messer auszuführen. Jahre später zeigt der Epilog, wie die Schüler erwachsen geworden sind und jeder die Lektionen ihres einzigartigen Klassenzimmers im Leben anwendet. Nagisa Shiota, der in die Fußstapfen des Lehrers tritt, der ihn veränderte, ist selbst zum Klassenlehrer geworden und führt nun eine neue Generation schwieriger Schüler von der Tafel aus.