Als die schöne und rätselhafte Tomie Kawakami in eine neue Oberstufenklasse wechselt, zieht sie sofort obsessive männliche Aufmerksamkeit auf sich und wird zum Ziel intensiver weiblicher Eifersucht. Ihre Ankunft destabilisiert schnell den gesamten Klassenverband und verwandelt kleinliche Streitereien in eine Spirale aus Gewalt und Wahnsinn. Die Jungen in ihrer Klasse, einschließlich des Lehrers Satoru Takagi, geraten unter ihren Bann, während die meisten Mädchen sie ausgrenzen und schikanieren. Die einzige Ausnahme ist die introvertierte und einsame Reiko Matsuhara, die von der neuen Schülerin eher fasziniert als feindselig ist, und die beiden schließen eine enge, intensive Freundschaft.

Als Reiko Tomie näherkommt, erfährt sie, dass ihre Freundin Männer verachtet und dass diejenigen, die sich in sie verlieben, unweigerlich versuchen, ihr zu schaden. In einer Reihe verstörender Ereignisse rächt sich Tomie brutal an ihren Peinigern, tötet eine davon fast und foltert ihre Handlanger psychisch. Als eine Gruppe Jungen, darunter Kenichi Yamamoto und sein Freund Inoue vom Fotoclub, Tomie und Reiko eines Nachts angreifen, gelingt es ihnen, eines von Tomies Ohren abzuschneiden. Doch während Reiko entsetzt zusieht, beginnt das abgetrennte Ohr, kleine Gliedmaßen zu entwickeln und davonzukriechen, was die wahre übernatürliche Natur ihrer Begleiterin offenbart. Tomies Ohr regeneriert sich dann vollständig, und sie gesteht Reiko ihre Unmenschlichkeit, verspricht ihr zu zeigen, wie die Hölle wirklich ist, und verschwindet in der Nacht.

Die Erzählung ist Jahre später als Rückblende gerahmt, als Yamamoto und Reiko die einzigen beiden sind, die ein Klassentreffen besuchen. Während Reiko über die traumatischen Ereignisse ihrer Freundschaft mit Tomie nachdenkt, gesteht Yamamoto, dass er nur gekommen ist, um Tomie wiederzufinden. Nachdem er ein Stück von Tomies lebendigem Herzen in Reikos Tasche entdeckt, tötet er sie, um es an sich zu nehmen, doch Reiko regeneriert sich sofort, was enthüllt, dass sie vor langer Zeit in einen Tomie-Klon verwandelt wurde, als ein Duplikat des Monsters aus dem Blut an ihrer Uniform wuchs. Der Film endet damit, dass Takagi, der ehemalige Lehrer, zurückkehrt und die neue Tomie tötet und schwört, sie endgültig zu vernichten, was den Boden für die Ereignisse des originalen Tomie-Films bereitet.