"Mayo Chiki!" ist eine romantische Comedy-Anime-Serie, die auf dem gleichnamigen Manga von Hajime Asano basiert. Die Handlung dreht sich um Kinjirō Sakamachi, einen Highschool-Schüler, der unter einer schweren Allergie gegen Frauen leidet. Jeder körperliche Kontakt mit dem anderen Geschlecht führt bei ihm zu Nasenbluten und Ohnmacht. Sein Leben ändert sich jedoch schlagartig, als er zufällig ein Geheimnis von Subaru Konoe entdeckt, dem attraktiven und beliebten Butler der reichen Schülerin Kanade Suzutsuki.

Subaru, der als perfekter Butler bekannt ist, entpuppt sich als Mädchen, das sich als Junge verkleidet, um ihren Job nicht zu verlieren. Kinjirō verspricht, ihr Geheimnis zu bewahren, wird jedoch von Kanade, Subarus Herrin, erpresst. Kanade, die von Kinjirōs Allergie fasziniert ist, nutzt diese Situation, um ihn in verschiedene peinliche und komische Situationen zu bringen, oft mit dem Ziel, seine Allergie zu "heilen". Im Laufe der Serie entwickelt sich eine komplexe Dynamik zwischen den drei Charakteren, wobei Kinjirō zunehmend in Subarus Leben verwickelt wird und sich Gefühle zwischen ihnen entwickeln.

Weitere Charaktere tragen zur Handlung bei, darunter Kinjirōs gewalttätige, aber liebevolle Schwester Kureha Sakamachi, die oft versucht, ihn zu "trainieren", um seine Allergie zu überwinden. Auch die schüchterne und zurückhaltende Masamune Usami, eine Klassenkameradin, die heimlich in Kinjirō verliebt ist, spielt eine wichtige Rolle. Die Serie kombiniert humorvolle Szenen mit romantischen Momenten und erkundet Themen wie Identität, Geschlechterrollen und die Herausforderungen von Beziehungen.

Die Handlung ist geprägt von Slapstick-Komödie, romantischen Verwicklungen und gelegentlichen emotionalen Tiefpunkten, die die Charakterentwicklung vorantreiben. "Mayo Chiki!" bietet eine Mischung aus absurdem Humor und herzlichen Momenten, die die Beziehungen zwischen den Charakteren vertiefen und die Zuschauer in eine unterhaltsame, wenn auch manchmal chaotische Welt eintauchen lassen.