"Grimoire of Zero" ist eine Fantasy-Anime-Serie, die in einer mittelalterlich geprägten Welt spielt, in der Magie und Konflikte zwischen Menschen und sogenannten "Bestienmenschen" allgegenwärtig sind. Die Handlung dreht sich um Zero, eine geheimnisvolle Hexe, die auf der Suche nach dem legendären Grimoire of Zero ist, einem mächtigen Zauberbuch, das die Fähigkeit besitzt, die Welt zu verändern. Zero wird von einem namenlosen Söldner begleitet, der selbst ein Bestienmensch ist und aufgrund seiner tierischen Merkmale von der Gesellschaft geächtet wird. Der Söldner, der oft nur "Mercenary" genannt wird, hat einen Pakt mit Zero geschlossen: Er soll sie auf ihrer Reise beschützen, und im Gegenzug wird sie ihn in einen Menschen verwandeln.

Während ihrer Reise treffen Zero und der Söldner auf verschiedene Charaktere, darunter Thirteenth, einen weiteren Bestienmenschen, der als Jäger von Hexen bekannt ist, und Holdem, einen Ritter, der sich ihrer Gruppe anschließt. Die Gruppe wird in politische Intrigen und Kämpfe verwickelt, die die Spannungen zwischen Menschen und Bestienmenschen sowie die Machtkämpfe um das Grimoire verdeutlichen. Zero selbst ist eine komplexe Figur, deren Vergangenheit und wahre Absichten im Laufe der Serie nach und nach enthüllt werden. Ihre Beziehung zum Söldner entwickelt sich von einer rein geschäftlichen Vereinbarung zu einer tiefen gegenseitigen Abhängigkeit und Freundschaft.

Die Serie thematisiert Fragen der Identität, Vorurteile und den Kampf um Macht in einer Welt, die von Magie und Konflikten geprägt ist. Die Handlung ist geprägt von einer Mischung aus Action, Drama und gelegentlichen humorvollen Momenten, wobei die Charakterentwicklung im Mittelpunkt steht. Die Suche nach dem Grimoire of Zero dient als treibende Kraft der Handlung, während die Beziehungen zwischen den Charakteren und ihre individuellen Motivationen die emotionale Tiefe der Geschichte ausmachen.