"Onimusha" spielt in einer historisch inspirierten Version des feudalen Japans, einer Zeit, die von Krieg und sozialer Unruhe geprägt ist. Die Handlung dreht sich um den Samurai Miyamoto Musashi, der mit einem mystischen Handschuh, dem "Oni Gauntlet", ausgestattet ist. Dieser Handschuh verleiht ihm übernatürliche Kräfte und die Fähigkeit, Dämonen zu bekämpfen. Musashi wird in einen Konflikt hineingezogen, der über die irdische Welt hinausgeht, als er auf eine Gruppe von Genma, mächtige dämonische Wesen, trifft, die die Menschheit bedrohen.

Die Genma, angeführt von ihrem Herrscher Hideyoshi, streben danach, die Welt zu unterwerfen und die menschliche Existenz zu vernichten. Musashi schließt sich einer Gruppe von Verbündeten an, darunter der junge Krieger Kojiro, die mysteriöse Kaede und der erfahrene Samurai Goro, um die Genma aufzuhalten. Im Laufe der Geschichte reisen sie durch verschiedene Regionen Japans, kämpfen gegen die Genma und enthüllen die Geheimnisse des Oni Gauntlet sowie dessen Verbindung zu Musashis Vergangenheit.

Die Handlung ist geprägt von intensiven Kämpfen, strategischen Schlachten und der Entwicklung der Charaktere, die sich mit ihren eigenen inneren Konflikten und Loyalitäten auseinandersetzen müssen. Musashi steht im Mittelpunkt der Erzählung, da er nicht nur gegen äußere Feinde kämpft, sondern auch mit den moralischen Dilemmata und der Verantwortung umgehen muss, die seine neuen Kräfte mit sich bringen. Die Serie verbindet historische Elemente mit fantastischen und übernatürlichen Aspekten, wodurch eine dichte und vielschichtige Erzählung entsteht, die sowohl Action als auch emotionale Tiefe bietet.