Die OVA "Mystery of the Necronomicon" spielt in einer Welt, in der das mysteriöse Buch Necronomicon eine zentrale Rolle einnimmt. Das Necronomicon, ein antikes Grimoire, soll übernatürliche Kräfte besitzen und wird von verschiedenen Parteien gesucht, darunter Okkultisten, Wissenschaftler und Geheimorganisationen. Die Handlung beginnt mit der Entdeckung des Buches durch eine Gruppe von Forschern, die unwissentlich eine Reihe von übernatürlichen Ereignissen auslösen. Diese Ereignisse ziehen sowohl die Protagonisten als auch Antagonisten in einen gefährlichen Wettlauf um die Kontrolle über das Buch.

Die Hauptfigur, ein junger Okkultist namens Takuya, wird in die Ereignisse verwickelt, als er von einem mysteriösen Mann namens Mephisto kontaktiert wird. Mephisto behauptet, das Necronomicon sei der Schlüssel zur Erschließung unvorstellbarer Macht, warnt jedoch gleichzeitig vor den verheerenden Konsequenzen, die seine Nutzung mit sich bringen könnte. Takuya, der von Natur aus neugierig ist, beschließt, sich auf die Suche nach dem Buch zu begeben, begleitet von einer Gruppe von Verbündeten, darunter eine Wissenschaftlerin namens Reiko und ein ehemaliger Söldner namens Juzo.

Im Verlauf der Geschichte enthüllt sich, dass das Necronomicon nicht nur ein Buch ist, sondern eine Verbindung zu einer anderen Dimension darstellt, in der mächtige, dämonische Wesen existieren. Diese Wesen versuchen, durch das Buch in die menschliche Welt einzudringen, und ihre Anwesenheit führt zu Chaos und Zerstörung. Takuya und seine Gefährten müssen nicht nur gegen diejenigen kämpfen, die das Buch für ihre eigenen Zwecke missbrauchen wollen, sondern auch gegen die dämonischen Kräfte, die durch das Necronomicon freigesetzt werden.

Die Handlung entwickelt sich zu einem komplexen Geflecht aus Intrigen, Kämpfen und moralischen Dilemmata, da die Charaktere mit der Frage konfrontiert werden, ob die Macht des Necronomicon jemals kontrolliert werden kann oder ob sie zwangsläufig ins Verderben führt. Die OVA endet mit einem offenen Finale, das Raum für Interpretationen lässt und die Zuschauer mit der Frage zurücklässt, ob die Protagonisten ihre Mission erfolgreich abschließen konnten oder ob die dämonischen Kräfte letztendlich die Oberhand gewinnen.