Auf einer dunklen Bergstraße fährt eine junge Ärztin namens Kazue versehentlich ein nacktes Mädchen an. Als sie anhält, um zu helfen, steht das Mädchen rätselhafterweise auf und flieht wortlos in den Wald. Kazue folgt ihr zu einem verlassenen Anwesen, das in einer Waldlichtung versteckt liegt, doch anstatt des Unfallopfers findet sie dort eine andere junge Frau namens Yukiko, die in einem Schlafsack eingewickelt und dem Tode nahe ist, sowie eine verstörende Szene mit einem schreienden Mann und einer Videokamera. Kazue rettet Yukiko und bringt sie in die Klinik, in der sie arbeitet.

Ein Jahr später wird Kazues Leben von Bundesermittlern unterbrochen, die sie zu dem nackten Mädchen von der Bergstraße befragen wollen. Sie erklären, dass das Mädchen, dem sie begegnet ist, Tomie Kawakami ist, eine mysteriöse junge Frau, die durch ein Muttermal unter ihrem linken Auge identifiziert wird und mit einer Reihe bizarrer und gewalttätiger Verbrechen in Verbindung steht. Die Ermittler enthüllen die schreckliche Wahrheit über Tomie: Sie ist ein unsterbliches Wesen, dessen einzelne Zellen sich zu vollständigen neuen Körpern regenerieren können, wodurch sie die Körper anderer übernehmen kann, um sich wiederzubeleben. Da ihre Leiche niemals tot bleibt, gibt es keine Autopsieberichte, und wo immer sie auftaucht, folgt unweigerlich ein Mord.

Als Kazue tiefer in die Ermittlungen hineingezogen wird, erkennt sie, dass der Schlüssel zur Enträtselung des Geheimnisses von Tomie in der Videokamera liegt, die sie im verlassenen Haus gefunden hat. Die Aufnahmen von dieser Nacht enthalten die Antworten, die sie braucht, doch deren Entschlüsselung bringt sie direkt in Tomies Weg. Das unsterbliche Mädchen beginnt ihr Ritual der Rache, und Kazue findet sich in einem Albtraum wieder, in dem die Grenze zwischen Retterin und Opfer verschwimmt. Sie muss der schrecklichen Realität ins Auge sehen, dass Tomie nicht nur eine Person ist, die gefunden oder aufgehalten werden muss, sondern ein Fluch, der korrumpiert und sich vervielfältigt und diejenigen, die ihr begegnen, entweder zu Bauern oder zu Beute in ihrem endlosen Zyklus aus Tod und Regeneration macht.