Nachdem Yuki Kashima, bekannt als Lady Snowblood, ihre blutige Rachemission an den Männern, die ihren Vater und Bruder ermordeten, abgeschlossen hat, findet sie sich allein im Japan des beginnenden 20. Jahrhunderts wieder. Das Jahr ist 1905, und das Land erlebt die sozialen und politischen Umwälzungen nach dem Russisch-Japanischen Krieg. Yuki ist zur gejagten Flüchtigen geworden, da die Behörden ihre Mordserie genau kennen. Nach einer letzten Konfrontation an einem Strand, wo sie von der Polizei überwältigt wird, lässt sie sich gefangen nehmen und scheint ihr Schicksal zu akzeptieren.

Yuki wird schnell vor Gericht gestellt und zum Tod durch den Strang verurteilt. Auf dem Weg zur Hinrichtung wird ihr Transport jedoch von Agenten abgefangen, die für Seishiro Kikui arbeiten, einen geckenhaften, aber skrupellosen hochrangigen Beamten der geheimen Polizei der Regierung. Kikui stellt Yuki vor eine klare Wahl: zurück zum Galgen oder Attentäterin für den Staat werden. Ihr Ziel ist Ransui Tokunaga, ein charismatischer Aktivist und Anarchist, der als gefährlicher Staatsfeind gilt. Tokunaga besitzt ein geheimes Dokument, das die Korruption der Regierung aufdeckt, einschließlich ihrer Verwicklung in die Fälschung von Beweisen und Hinrichtung unschuldiger Bürger zur Machtkonsolidierung. Im Austausch für die Rückgabe des Dokuments und die Beseitigung Tokunagas verspricht Kikui Yuki eine volle Begnadigung.

Yuki nimmt den Auftrag an und schleust sich als Dienstmädchen in Tokunagas Haushalt ein. Während sie ihn beobachtet, erlebt sie jedoch einen Mann, der wirklich für die Unterdrückten kämpft, und nicht bloß einen Unruhestifter. Der Anarchist ist sich des Leids bewusst, das das herrschende Regime verursacht, und seine Überzeugung beginnt, Yukis distanzierte Akzeptanz ihrer Rolle als Werkzeug der Mächtigen zu untergraben. Die Situation wird komplexer, als Ransui offenbart, dass er genau weiß, wer Yuki ist, und anstatt sie zu fürchten, bittet er sie um Hilfe, um das belastende Dokument zu seinem entfremdeten Bruder Shusuke Tokunaga zu bringen, einem Arzt, der in einem von der Pest heimgesuchten Slum lebt.

Konfrontiert mit der Wahrheit über die Korruption der Regierung und der Rechtschaffenheit von Tokunagas Sache trifft Yuki eine entscheidende Wahl. Sie verrät Kikui und verbündet sich mit den Anarchisten. Sie stiehlt das Dokument und kämpft, um Ransui zu schützen, was sie zwingt, sich den Geheimpolizeikräften zu stellen, denen sie ursprünglich dienen sollte. Kikui, nicht gewillt, die Beweise für seine Verbrechen an die Öffentlichkeit gelangen zu lassen, setzt seine volle Macht ein. In einer verzweifelten Brutalität setzt er sogar das Pestvirus in den Slums frei, um Shusuke und die Beweise zu vernichten.

Der Konflikt zwingt die Tokunaga-Brüder, ihre Differenzen zu konfrontieren, wobei Yuki als gewalttätige Brücke zwischen ihren Idealen dient. Als Lady Snowblood schlägt sie eine blutige Schneise durch die korrupten Polizeikräfte und stellt sich schließlich Kikui in einer letzten Konfrontation, die es der Wahrheit ermöglicht, möglicherweise ans Licht zu kommen. Am Ende hat Yuki sich von einem Wesen, das einzig für persönliche Rache geboren wurde, zu einer Frau gewandelt, die sich dafür entscheidet, für die Gerechtigkeit anderer zu kämpfen und schließlich ihr eigenes Schicksal zu bestimmen, anstatt einfach dem blutigen Pfad zu folgen, der ihr bei ihrer Geburt vorgezeichnet wurde.