Der Manga Saint Seiya: Saintia Shō entfaltet sich parallel zur klassischen Saint-Seiya-Handlung und beginnt kurz vor dem Galaxian-Wars-Turnier. Ein dunkles Omen erscheint am Himmel, als der Komet Repulse sich der Erde nähert und die Rückkehr von Eris, der bösartigen Göttin der Zwietracht, ankündigt. Eris strebt danach, die Welt ins Chaos zu stürzen, erwacht nach Äonen des Schlafs, um ihre ewige Rivalin Athena herauszufordern. Die Protagonistin ist eine lebhafte okinawanische Mittelschülerin namens Shōko, die nach ihrer vermissten älteren Schwester Kyōko sucht. Ohne Shōkos Wissen wurde Kyōko vor Jahren auserwählt, eine Saintia zu werden, eine besondere Klasse von Kriegerinnen, deren heilige Pflicht nicht der Kampf an vorderster Front ist, sondern der Dienst als Athenas persönliche Dienerinnen und Beschützerinnen des physischen Gefäßes der Göttin, der Erbin Saori Kido. Die Geschichte entzündet sich, als böse Geister, die nach einem neuen Gefäß für Eris suchen, Shōko aufgrund ihrer einzigartigen spirituellen Eignung ins Visier nehmen, was Kyōko zwingt, sich als die Bronze-Saint von Equuleus, dem Kleinen Pferd, zu offenbaren, um ihre Schwester zu retten. Als Kyōko gefangen genommen und besessen wird, um Eris' neue sterbliche Form zu werden, beschließt eine von Schuldgefühlen geplagte und entschlossene Shōko, das Equuleus-Cloth für sich selbst zu beanspruchen. Sie beginnt ein hartes Training unter der strengen Anleitung der Silber-Saint Pavo Mayura und schwört, ihre Schwester zu retten und Saori zu beschützen.

Die Erzählung wird vom zentralen Konflikt zwischen Athenas Streitkräften und der wiedererweckten Göttin Eris angetrieben, die eine Armee gefallener Krieger, bekannt als Ghosts, und mystische Diener namens Dryaden befehligt. Diese Dryaden, wie die bösartige Anführerin Ruin Atë und die unheimliche, puppentragende Malice Emoni, verfügen über übernatürliche Kräfte, die sie aus der Natur ziehen. Die Saintia sind eine kleine, aber entschlossene Gruppe. Neben Shōko gehören dazu die sanfte und kultivierte Dolphin Mii, Saoris belgische Sekretärin; die pragmatische Ursa Minor Xiaoling; die stolze Northern Crown Katia, die eine geheime Verbindung zum korrupten Papst verbirgt; und die ehrgeizige Cassiopeia Erda. Obwohl ihre Mission darin besteht, Athena zu bewachen, sind die Saintia nicht allein. Sie erhalten entscheidende Unterstützung von erfahrenen Silber-Saints wie Eagle Marin und Ophiuchus Shaina sowie von mächtigen Gold-Saints, darunter der stolze Scorpio Milo und der ehrenhafte Leo Aiolia, die Stärke bieten, wenn sich die Feinde für die jungen Heldinnen als zu mächtig erweisen.

Die Geschichte bewegt sich durch mehrere eigenständige Handlungsbögen, die mit wichtigen Ereignissen des Originalmangas verwoben sind. Der Eröffnungsbogen zeigt Shōko, wie sie die Welt der Saints entdeckt und ihre Schwester tragisch an Eris verliert. Dies führt zu ihrem Training und dem ersten Angriff auf Eris' dimensionalen Tempel, wo sie neben Milo kämpft, um die böse Göttin vorübergehend zu versiegeln. Danach wechselt die Erzählung zum Galaxian-Wars-Bogen, wo eine trauernde Shōko den Bronze-Saint Pegasus Seiya trifft. Inspiriert von seinem Entschluss, für seine eigene Schwester zu kämpfen, beschließt sie, ihre Rolle als Saintia vollständig anzunehmen. Während des anschließenden Sanctuary-Bogens, der parallel zum Kampf gegen den abtrünnigen Gold-Saint Saga stattfindet, haben die Saintia die Aufgabe, Saoris Anwesen und später das Sanctuary selbst vor dem verbleibenden Miasma und den spirituellen Parasiten zu verteidigen, die Eris hinterlassen hat. Der Höhepunkt kehrt zur wiederbelebten Eris zurück, die sich in einem mystischen Reich namens Garten Eden vollständig mit Kyōko vereint hat. In der finalen Konfrontation müssen die Saintia beweisen, dass ihr wahrer Zweck nicht nur der Kampf ist, sondern auch, Athenas Herz zu heilen und durch Mitgefühl zu ihrer verlorenen Kameradin vorzudringen. Die Serie endet mit der Auflösung der Bedrohung durch Eris und Shōkos endgültiger Entscheidung bezüglich des Schicksals ihrer Schwester, wobei die einzigartige Rolle der Saintia als Wächterinnen bestätigt wird, die nicht vor ihrer Göttin stehen, sondern an ihrer Seite.