Die Handlung spielt im Jahr 1956. Ein Angestellter und Kriegsveteran namens Mizuki reist in das abgelegene, isolierte Dorf Nagura. Das Dorf wird vom geheimnisvollen Ryuga-Clan kontrolliert, einer mächtigen Familie, die über ihr Pharmaunternehmen heimlich die politische und finanzielle Welt Japans beeinflusst. Mizuki, ein Mitarbeiter der Kaiserlichen Blutbank, der mit der Betreuung des Ryuga-Kontos beauftragt ist, trifft unter dem Vorwand ein, sein Beileid nach dem Tod des Clanoberhaupts Tokisada Ryuga auszusprechen. Seine wahre Mission ist es jedoch, das Geheimnis hinter einem mysteriösen Medikament namens M aufzudecken, in der Hoffnung, die Informationen für seinen eigenen Karriereaufstieg zu nutzen.

Gleichzeitig trifft ein seltsamer, weißhaariger Mann in Nagura ein. Er ist ein Mitglied des Geisterstammes, der Yurei-zoku, und sucht nach seiner vermissten Frau Iwako. Dieser Mann, der später als Gegerō bekannt wird, ist der Vater des zukünftigen Kitarō. Während der Ryuga-Clan in einen schmutzigen und hässlichen Streit um Tokisadas Erbe verwickelt ist, geschieht im Dorfschrein ein grausamer Mord. Der Außenseiter Gegerō wird sofort verdächtigt und festgenommen. Mizuki und Gegerō treffen aufeinander und sind, trotz ihres gegenseitigen Misstrauens, gezwungen zusammenzuarbeiten, um die dunklen Geheimnisse der Ryuga-Familie und den schrecklichen Fluch, der das Dorf heimsucht, zu enthüllen.

Ihre Ermittlungen bringen die Existenz eines unterirdischen Verstecks namens Anagura und einer monströsen Entität namens Kyōkotsu ans Licht, die im Zentrum der dunklen Rituale des Clans steht. Die Erzählung erkundet Themen wie japanische Gier und Verzweiflung der Nachkriegszeit sowie den zyklischen Charakter der Gewalt. Sie treffen auf verschiedene Mitglieder des Ryuga-Clans, darunter die ehrgeizige Tochter Otome, ihren Ehemann Katsunori, der Erbe werden will, das kränkliche Kind Tokiya und die tragische Figur Sayo, die davon träumt, dem Dorf zu entkommen. Während die Zahl der Toten steigt, werden Mizuki und Gegerō mit dem wahren Schrecken des Strebens des Clans nach Unsterblichkeit konfrontiert, was zu einem verheerenden Höhepunkt führt, der die Zerstörung des Dorfes und den scheinbaren Tod von Gegerō zur Folge hat, der später auf sein Auge reduziert wird und zu Medama-Oyaji wird. Mizuki überlebt, verliert jedoch die Erinnerung an die Ereignisse und flieht mit der schwer kranken Iwako aus dem Dorf.

Die Geschichte wird durch Szenen in der Gegenwart gerahmt, in denen ein älterer Medama-Oyaji mit seinem Sohn Kitarō und ihrer Begleiterin Neko Musume zu den Ruinen von Nagura zurückkehrt, um sich endlich den verbliebenen Überresten der Tragödie von vor siebzig Jahren zu stellen. Die Shinsei-ban oder True Birth Edition ist eine Version des Films mit 327 neu geschnittenen Szenen und neu synchronisiertem Ton, die die Horrorgeschichte so präsentieren soll, wie das Produktionsteam sie ursprünglich vorgesehen hatte. Sie erhielt in Japan eine Altersfreigabe ab 15 Jahren (R15+) aufgrund expliziterer und drastischerer Darstellungen von Gewalt und Blut im Vergleich zur ursprünglichen Kinofassung.