Ein schüchternes Highschool-Mädchen namens Cyan Hijirikawa liebt Musik und träumt davon, in einer Band zu spielen, hat aber nicht den Mut, sich dem Musikclub ihrer Schule zu nähern. Eines Nachts, während sie ein Rhythmus-Spiel auf ihrem Handy spielt, wird sie plötzlich in den Bildschirm gezogen und nach Midi City transportiert, einer lebendigen, neonbeleuchteten Metropole, in der Musik die höchste Macht besitzt und die Bewohner anthropomorphe, tierähnliche Wesen namens Myumons sind. Bei ihrer Ankunft verwandelt sie sich in ein weißes Katzenmädchen und findet eine magische Gitarre namens Strawberry Heart, die den Geist eines Musikers namens Grateful King beherbergt.

Nachdem sie die Macht der Gitarre genutzt hat, um ein musikverschlingendes Dunkles Monster zu vertreiben, erregt Cyan die Aufmerksamkeit von Maple Arisugawa, dem exzentrischen, eiförmigen Präsidenten des Plattenlabels Branded Rocking Records. Er rekrutiert sie für die aufstrebende Band seines Unternehmens, Plasmagica. Die Band besteht bereits aus drei weiteren Mitgliedern: Chuchu, einem stolzen und ehrgeizigen Kaninchenmädchen, das als inoffizielle Anführerin der Gruppe agiert; Retoree, einem schüchternen und introvertierten Hundemädchen, das Technik-Enthusiastin ist; und Moa, einem fröhlichen und mysteriösen Schafmädchen aus dem Weltraum. Gemeinsam streben sie danach, an die Spitze der wettbewerbsorientierten Musikszene der Stadt aufzusteigen.

Während Plasmagica bei Band-Battles auftritt und ihren Ruf aufbaut, treffen sie auf zahlreiche andere Acts, darunter die coole männliche Rockband ShinganCrimsonz, die traditionell japanisch inspirierte Tsurezurenaru Ayatsuri Mugenan und die idolartige Rivalenband Criticrista. Während sie die Herausforderungen von Freundschaft, Rivalität und kreativem Ausdruck meistern, verstrickt sich die Band auch in einen größeren Konflikt. Die Dunklen Monster, die die Stadt bedrohen, entpuppen sich als das Werk von Dagger Morse, dem finsteren CEO eines rivalisierenden Labels, der die Herzen der Musiker korrumpieren und Midi City in Dunkelheit stürzen will.

Im Laufe der Staffel konfrontiert jedes Mitglied von Plasmagica persönliche Kämpfe. Retoree fürchtet, Cyan zu verlieren, die aus einer anderen Welt stammt und eines Tages möglicherweise nach Hause zurückkehren muss. Chuchu kämpft mit Eifersucht auf Cyans natürliches Talent und plant heimlich, die Band als Sprungbrett für eine Solokarriere zu nutzen, eine Schwachstelle, die Dagger ausnutzt. Moa ringt damit, ob sie bei ihren neuen Freunden bleiben oder zu ihrer außerirdischen Familie zurückkehren soll. Cyan muss ihren Wunsch, aufzutreten, mit ihrer geheimen Mission, die Dunklen Monster zu besiegen, in Einklang bringen und muss oft Konzerte abbrechen, um zu kämpfen.

Die Handlung steuert auf das Grateful Rock Festival zu, ein großes Konzert, bei dem Dagger seinen Plan umsetzt, mit einem dunklen Song die Stadt zu übernehmen. Er korrumpiert Criticristas Anführerin Rosia und verwandelt sie in ein mächtiges Dunkles Monster. Im Höhepunkt vereinen sich Plasmagica und die anderen Bands, um Rosia zu befreien und sich Dagger zu stellen. Cyan, gestärkt durch die Bande, die sie geknüpft hat, nutzt die Strawberry Heart, um ihn zu besiegen und den Frieden in Midi City wiederherzustellen. Durch ihre Erfahrungen selbstbewusster geworden, kehrt Cyan in ihre menschliche Welt zurück, endlich bereit, die Tür zum Musikclub ihrer Schule zu öffnen und der dortigen Band beizutreten. Die Geschichte wird jedoch in einer zweiten Staffel, Show By Rock!!#, fortgesetzt, in der eine neue Bedrohung Cyan zur Rückkehr nach Midi City und zu weiteren Abenteuern zwingt.