Ein junger Junge namens Daisaku Kusama findet sich im Zentrum eines globalen Konflikts wieder, als er zur einzigen Person wird, die einen riesigen, atomgetriebenen Roboter befehligen kann. Die Geschichte beginnt, als ein Ozeandampfer von einem riesigen Seemonster angegriffen wird, wodurch Daisaku und ein junger Mann namens Juro Minami auf einer geheimnisvollen Insel schiffbrüchig werden. Sie entdecken bald, dass die Insel eine geheime Basis von Big Fire ist, einer Terrororganisation unter der Führung des außerirdischen Kaisers Guillotine, der die Erde erobern will. In der Basis wurde der gefangene Wissenschaftler Dr. Guardian gezwungen, einen massiven humanoiden Roboter zu konstruieren. Als Daisaku und Juro zu fliehen versuchen, gibt Dr. Guardian dem Jungen ein armbanduhrähnliches Gerät und erklärt, dass der Roboter der ersten Stimme gehorchen wird, die er hört. Der Wissenschaftler opfert sich in einer Explosion, die den Roboter aktiviert, und Daisakus Stimme wird zu seinem Befehl.

Der riesige Roboter, bekannt als Giant Robo, ist eine hoch aufragende, pharaonenähnliche Maschine, die mit einem Jetpack und finger montierten Raketen ausgestattet ist. Gerettet von Juro, der in Wirklichkeit Agent U3 der internationalen Friedensorganisation Unicorn ist, wird Daisaku eingeladen, als Agent U7 beizutreten. Zusammen mit dem Leiter der japanischen Unicorn-Niederlassung, Commander Azuma, bilden sie die erste Verteidigungslinie gegen Big Fire. Kaiser Guillotine, ein außerirdisches Wesen mit Tentakeln, das von einem versteckten Raumschiff am Meeresgrund aus kommandiert, entsendet eine Reihe monströser Agenten, um seinen Willen auszuführen. Diese Bedrohungen umfassen Kaiju wie das tentakelbewehrte Seemonster Dracolon, die rollende Metallkugel Glober, die außerirdische Pflanze Satan Rose und den echsenartigen Ligon-Tyrox. Daisaku und Juro reisen rund um den Globus, um diesen Angriffen entgegenzutreten, wobei Giant Robo durch die Stimme des Jungen herbeigerufen wird, um die riesigen Monster zu bekämpfen und sie oft mit seinen mächtigen Raketen zu zerstören.

Die Erzählung folgt weitgehend einem episodischen, Monster-der-Woche-Format, wobei wiederkehrende Big Fire-Kommandeure wie der silberhäutige Dr. Over, der kartenmotivierte Black Dia und der außerirdische Red Cobra Guillotines Pläne ausführen. Diese Pläne reichen von der Entführung von Wissenschaftlern und der Geiselnahme von Städten über den Diebstahl fortschrittlicher Technologie bis hin zur Manipulation von Weltmächten in den Krieg. Unicorn-Agenten werden oft gefangen genommen oder geraten in Gefahr, was Daisaku und Juro dazu zwingt, in feindliche Basen einzudringen. Ein bemerkenswerter Handlungsstrang betrifft die häufigen Versuche von Big Fire, Giant Robo entweder zu zerstören oder zurückzuerobern, wobei ihre eigenen Riesensroboter wie GR-2 und GR-3 eingesetzt werden, um ihn herauszufordern. In diesen Abenteuern werden Daisakus Mut und Einfallsreichtum auf die Probe gestellt, aber die Bindung zwischen dem Jungen und seinem Roboter bleibt der Schlüssel zum Sieg.

Die Serie endet mit einer direkten Konfrontation zwischen Kaiser Guillotine und Giant Robo. Nachdem er selbst auf eine kolossale Größe angewachsen ist, enthüllt Guillotine, dass sein Körper aus Atomenergie besteht, und warnt, dass jeder Angriff auf ihn eine Explosion auslösen wird, die groß genug ist, um die Erde zu zerstören. Während die Welt mit der Bedrohung einer Kapitulation konfrontiert ist, packt Giant Robo, entgegen Daisakus verzweifelten Befehlen, den Kaiser und fliegt in den Weltraum. Guillotine detoniert und erzeugt eine massive Explosion, die sowohl ihn selbst als auch den Roboter verschlingt. Die Erde ist gerettet, aber um den Preis ihres größten Beschützers, was Daisaku und Unicorn dazu bringt, den Verlust von Giant Robo zu betrauern, der für sie mehr als nur eine Maschine war.