"Listeners" spielt in einer postapokalyptischen Welt, in der die Menschheit von mysteriösen Wesen namens "Earless" bedroht wird. Diese feindlichen Kreaturen sind für gewöhnliche Waffen unempfindlich, können jedoch durch den Einsatz von Musik bekämpft werden. In dieser Welt existieren sogenannte "Players", Individuen, die in der Lage sind, sich mit speziellen Audio-Geräten, den "Equipment", zu verbinden und dadurch übermenschliche Fähigkeiten zu erlangen. Diese Players sind die letzten Verteidiger der Menschheit.

Die Handlung dreht sich um den jungen, musikbegeisterten Mu, der in einer abgelegenen Stadt lebt und davon träumt, ein berühmter Musiker zu werden. Eines Tages entdeckt er ein mysteriöses Mädchen namens Echo, das halb begraben in einem Schrottberg liegt und keine Erinnerungen an ihre Vergangenheit hat. Echo trägt ein Equipment an ihrem Körper, was sie als Player identifiziert. Gemeinsam begeben sich Mu und Echo auf eine Reise, um Echos verlorene Erinnerungen wiederzufinden und die Geheimnisse der Earless sowie der Players zu enthüllen.

Während ihrer Reise treffen sie auf verschiedene Charaktere, darunter andere Players und Überlebende der postapokalyptischen Welt. Jeder Ort, den sie besuchen, ist von Musik und deren Einfluss auf die Gesellschaft geprägt. Die Serie erkundet Themen wie Identität, Erinnerung und die Macht der Musik, während Mu und Echo sich den Earless stellen und versuchen, die Welt vor ihrer Bedrohung zu retten.

Die Beziehung zwischen Mu und Echo entwickelt sich im Laufe der Serie, wobei Mu von Echos geheimnisvoller Natur fasziniert ist und Echo durch Mus Leidenschaft für die Musik langsam ihre eigene Identität wiederentdeckt. Die Handlung ist geprägt von Action-Szenen, in denen die Players ihre Fähigkeiten gegen die Earless einsetzen, sowie von emotionalen Momenten, die die Verbindung zwischen den Charakteren vertiefen. Die Serie verbindet Elemente des Science-Fiction, der Musik und des Abenteuers zu einer einzigartigen Erzählung.