Ein geheimes pharmazeutisches Projekt, bekannt als das Amazon-Projekt, durchgeführt von der Firma Nozama Pharmacy, zielte darauf ab, künstliche Lebensformen mit experimentellen Amazon-Zellen zu erschaffen. Zwei Jahre vor Beginn der Serie setzt ein Unfall in der Forschungseinrichtung etwa 4.000 dieser Versuchsobjekte, bekannt als Amazons, in der allgemeinen Bevölkerung einer modernen japanischen Stadt frei. Diese Kreaturen können menschlich erscheinen, werden jedoch von einem überwältigenden, animalischen Hunger nach Menschenfleisch getrieben. Als Reaktion betreibt Nozama Pharma im Geheimen den Nozama Peston Service, ein spezialisiertes Ausrottungsteam, das die abtrünnigen Amazons jagt, um öffentliche Panik zu verhindern.

Die Geschichte konzentriert sich auf zwei Männer, die die gefürchtetsten Jäger ihrer eigenen Art werden. Haruka Mizusawa ist ein sanftmütiger junger Mann, der in Isolation aufgewachsen ist und mit dem Amazons Driver zu Kamen Rider Amazon Omega wird. Er ist eine einzigartige Art von Amazon, erschaffen durch die Transplantation menschlicher Gene in Amazon-Zellen, und er kämpft darum, seine Raubtierinstinkte zu unterdrücken und seine Menschlichkeit zu behaupten. Im Gegensatz dazu ist Jin Takayama ein ehemaliger Zellbiologe, der am Amazon-Projekt arbeitete. Entsetzt über seine Schöpfung injiziert er sich selbst die Zellen, um Kamen Rider Amazon Alpha zu werden. Jin ist ein wilder, umherziehender Krieger, getrieben von einem einfachen und brutalen Credo: jeden letzten Amazon auszurotten, einschließlich sich selbst letztendlich, um die Menschheit zu schützen. Ihre Wege kreuzen sich, als Haruka, der seine Ursprünge verstehen möchte, sich widerwillig dem Ausrottungsteam des Peston Service anschließt, zu dem der fähige Anführer Makoto Shido und seine Kameraden gehören.

Die erste Staffel erkundet den Konflikt zwischen diesen beiden kontrastierenden Riders. Haruka repräsentiert den gezähmten oder kultivierten Amazon, der versucht, eine Balance zu finden und diejenigen zu schützen, die ihm am Herzen liegen, wie seine Adoptivschwester Mizuki Mizusawa. Jin repräsentiert den wilden Amazon, der aus reinem Instinkt handelt und jeden Amazon, unabhängig von seinem moralischen Kompass, als zu eliminierende Bedrohung betrachtet. Als die Amazon-Bedrohung eskaliert, wird die Regierung involviert und eine massive Ausrottungsoperation mit dem Codenamen Tlaloc gestartet, die ein spezielles Gas verwendet, um die Kreaturen massenhaft auszulöschen. Dies gipfelt in einer Krise, bekannt als das Erwachen, die sowohl Haruka als auch Jin zwingt, ihrer eigenen Natur und dem wahren Ausmaß des Grauens des Projekts gegenüberzutreten.

Die zweite Staffel spielt fünf Jahre später im Jahr 2021. Während die Gesellschaft sich scheinbar erholt hat, taucht eine neue, heimtückischere Bedrohung auf: eine mutierte Variante der Amazon-Zellen, genannt lysogene Zellen, breitet sich wie ein Virus aus und verwandelt gewöhnliche Menschen spontan in Amazons. Eine neue Regierungsorganisation namens 4C (Competitive Creatures Control Center) wird gegründet, um infizierte Personen im Geheimen zu eliminieren. Die Erzählung verlagert den Fokus auf einen neuen Protagonisten, Chihiro, der sich in Kamen Rider Amazon Neo verwandelt. Chihiro ist der biologische Sohn von Jin Takayama und wurde als Amazon aufgezogen, der ständig gegen seine kannibalistischen Gelüste kämpft. Er trifft auf Iyu, ein mysteriöses Mädchen, das ein Crow Amazon ist, eine emotionslose biologische Waffe, die als Teil eines geheimen Sigma-Projekts wiederbelebt wurde.

Während Chihiro darum kämpft, seine Menschlichkeit zu bewahren und sich zu Iyu hingezogen fühlt, kehren die ursprünglichen Charaktere aus dem Versteck zurück. Haruka taucht aus der Isolation mit einer verbesserten Form, Amazon New Omega, wieder auf, um dem jüngeren Amazon zu helfen. Jin Takayama kehrt ebenfalls zurück, nun teilweise blind, aber unerbittlicher denn je, und setzt seinen persönlichen Kreuzzug fort, alle Amazons zu zerstören, sogar seinen eigenen Sohn. Die Staffel vertieft Themen wie Überleben, den Kreislauf der Gewalt und die Frage, ob ein Wesen, das dazu geschaffen wurde, Menschen zu essen, jemals Erlösung finden kann. Der Konflikt beinhaltet Unternehmensüberreste von Nozama Pharma und die brutalen Methoden von 4C, was zu einer tragischen und gewalttätigen Konfrontation führt, die infrage stellt, ob es jemals ein endgültiges Urteil für die Amazons geben kann. Die Handlung schließt mit dem Kinofilm The Last Judgement, der die Erzählungen von Haruka und Jin zu einem definitiven Ende bringt.