Lange vor der heutigen Zeit terrorisierte der gewalttätige Grongi-Stamm das friedliche Volk der Linto. Ein einzelner Linto-Krieger, der durch einen mystischen Gürtel namens Arcle gestärkt wurde, verwandelte sich in den Krieger Kuuga und versiegelte erfolgreich die Grongi und ihren Anführer. Im Jahr 2000 legt eine archäologische Ausgrabung in Nagano, Japan, den Steingürtel und das versiegelte Grab frei und bricht dabei unbeabsichtigt das uralte Siegel. Die Grongi, monströse Kreaturen, die sich als Menschen mit Tätowierungen tarnen können, werden wiedergeboren. Da sie die moderne Menschheit als Nachfahren der Linto betrachten, nehmen sie ihr brutales "Spiel" ritueller Morde wieder auf.

Ein vielseitig begabter und stets optimistischer junger Mann namens Yusuke Godai spürt eine mysteriöse Anziehung zu der Ausgrabungsstätte. Als ein Grongi die Polizeistation angreift, in der er verhört wird, legt Yusuke den antiken Gürtel an. Der Gürtel verschmilzt mit seinem Körper und ermöglicht es ihm, sich in Kamen Rider Kuuga zu verwandeln, zunächst jedoch nur in einer schwachen, unvollständigen Form, die als Growing Form bekannt ist. Als er den Kummer eines jungen Mädchens sieht, das ihren Vater durch die Monster verloren hat, festigt sich Yusukes Entschluss zu kämpfen – nicht aus Hass, sondern um die Lächeln anderer zu schützen. Er nimmt den Namen Kuuga an und verbündet sich mit der Polizei von Tokio, insbesondere mit dem entschlossenen und scharfsinnigen Inspektor Kaoru Ichijo, der sein engster Vertrauter und Stratege wird.

Während Yusuke gegen die Grongi kämpft, die von der Polizei offiziell als Unidentifizierte Lebensformen bezeichnet werden, entdeckt er, dass seine Form sich je nach seinem Willen und der Situation ändern kann. Zusammen mit der Archäologin Sakurako Sawatari, die alte Linto-Inschriften übersetzt, lernt Yusuke, mehrere Formen zu nutzen: die ausgewogene Mighty Form, die schnelle und springende Dragon Form, die einen Stab verwendet, die hypersensible Pegasus Form, die eine Waffe manifestiert, und die schwer gepanzerte Titan Form, die ein Schwert führt. Die Geschichte ist in drei verschiedene Handlungsbögen gegliedert. Der erste Bogen stellt Yusuke, seine Schwester Minori und sein Unterstützernetzwerk vor, darunter sein Arzt Shuichi Tsubaki, während er diese vier Formen meistert und die Polizei eine spezielle Task Force zur Bekämpfung der eskalierenden Bedrohung einrichtet.

Der zweite Bogen spitzt sich zu, als die Grongi stärker werden. Nach einer fast tödlichen Vergiftung belebt der Arcle Yusuke wieder und ermöglicht es ihm, verbesserte Rising-Formen zu erreichen, die silbergepanzerte Versionen seiner bestehenden Kräfte mit verbesserten Waffen sind. Diese Entwicklung hat ihren Preis, da der Gürtel tiefer in sein Nervensystem eindringt und ihm Schmerzen bereitet. Die Handlung taucht tiefer in die Regeln des Grongi-Spiels ein, das als Gegeru bekannt ist und die Reihenfolge und Methoden ihrer Morde vorgibt. Während die schwächeren Grongi getötet werden, erscheinen mächtigere Generäle, was Yusuke und die Polizei zwingt, schwerere Waffen und das leistungsstarke BeatChaser-Motorrad einzusetzen, um mit der eskalierenden Gewalt Schritt zu halten.

Im letzten Bogen wird die Natur von Kuuga selbst zur Quelle der Spannung. Yusuke erfährt, dass die Kraft von Kuuga nicht rein von den friedlichen Linto stammt, sondern mit den Grongi verbunden ist. Während er darum kämpft, eine dunkle, schwarzgepanzerte Ultimate Form zu kontrollieren, die auftritt, wenn seine Emotionen hochkochen, erscheint schließlich der Grongi-Herr N-Daguva-Zeba. Daguva ist ein sadistisches Spiegelbild von Kuuga, mit ähnlichen Gestaltwandlungsfähigkeiten und überwältigender Kraft. Da er erkennt, dass nur die Ultimate Form Daguva gewachsen ist, aber befürchtet, seine Menschlichkeit zu verlieren und zu einer noch größeren Bedrohung als die Grongi zu werden, bereitet sich Yusuke auf die letzte Konfrontation vor. Er holt von Ichijo das Versprechen ein, ihn zu töten, wenn er die Kontrolle verliert.

Die Serie endet damit, dass Yusuke die Ultimate Form annimmt, angetrieben von seiner sanften Natur und nicht von Hass, um Daguva auf einem verschneiten Bergpass zu bekämpfen. Die beiden gleichstarken Krieger kämpfen, bis sie ihre Kräfte erschöpfen, in ihre menschlichen Formen zurückkehren und sich fast gegenseitig töten. Obwohl Yusuke überlebt, hinterlässt die letzte Schlacht ihre Spuren. Drei Monate später wird Daguvas Tod bestätigt und die Grongi-Bedrohung ist beendet. Getreu seinem wandernden Geist verabschiedet sich Yusuke Godai von seinen Freunden und begibt sich auf eine Reise um die Welt, wobei er sein Versprechen, Lächeln zu schützen, überallhin mitnimmt.