Haruki Shiga, ein stiller und einsamer Oberschüler, zieht die Gesellschaft von Büchern der seiner Mitschüler vor. Sein Leben nimmt eine unerwartete Wendung, als er für eine Routineuntersuchung ein Krankenhaus aufsucht und dort im Wartebereich ein handgeschriebenes Tagebuch findet. Das Tagebuch mit dem Titel „Leben mit dem Sterben“ gehört Sakura Yamauchi, einer lebhaften und beliebten Mitschülerin. Die Seiten enthüllen ein schockierendes Geheimnis, das sie vor allen verborgen hat: Sie leidet an einer unheilbaren Bauchspeicheldrüsenkrankheit und hat nur noch kurze Zeit zu leben.

Als Sakura bemerkt, dass Haruki ihre privaten Gedanken gelesen hat, ist sie nicht wütend, sondern vielmehr von seiner ruhigen, emotionslosen Reaktion fasziniert. Anders als ihre Familie und engen Freunde behandelt er sie nicht mit Mitleid oder Befangenheit. Sie nimmt ihn spielerisch als Vertrauten in Anspruch, und die beiden ungleichen Personen bilden eine einzigartige Bindung. Im Verlauf der Geschichte wird Haruki allmählich aus seiner Isolation gelockt, während er Sakura bei einer Reihe kleiner Abenteuer begleitet, um ihr zu helfen, eine Liste von Erlebnissen zu erfüllen, darunter eine spontane Reise nach Fukuoka, wo sie die Stadt erkunden und gemeinsam essen. Durch ihre gemeinsame Zeit ermutigt Sakura Haruki, sich anderen zu öffnen, während er ihr ein Gefühl von Normalität abseits der Last ihrer Krankheit bietet. Trotz ihrer wachsenden Nähe besteht Sakura darauf, dass ihre Beziehung nicht romantisch ist, was ihrer Verbindung eine zusätzliche, unausgesprochene Tiefe verleiht.

Die Handlung nimmt eine verheerende und plötzliche Wendung, die alle Erwartungen durchbricht. Bevor ihre Krankheit sie einholen kann, wird Sakura ermordet, das Opfer eines zufälligen Killers bei einem sinnlosen Angriff in einer Gasse. Haruki ist von dem plötzlichen, sinnlosen Verlust zutiefst erschüttert, ein scharfer Kontrast zu dem bedeutungsvollen Kampf, den er hatte miterleben wollen. Von Trauer überwältigt, weigert er sich, ihrer Beerdigung beizuwohnen. Schließlich findet er die Kraft, ihr Zuhause zu besuchen, wo ihre Eltern ihm Sakuras Tagebuch übergeben, wie sie es gewünscht hatte. Beim Lesen ihrer letzten Worte entdeckt er die wahre Tiefe ihrer Gefühle für ihn und ihren Wunsch, dass er ein erfülltes Leben führt.

Im Anschluss folgt ein bedeutender Handlungsbogen, in dem Haruki seine Trauer verarbeitet, indem er sich an Sakuras beste Freundin Kyoko wendet, die von der unheilbaren Krankheit nichts wusste. Er teilt die Inhalte von „Leben mit dem Sterben“ mit ihr, einschließlich Sakuras letzter Nachricht an sie. In diesem schmerzhaften Gespräch gesteht er seine eigene Liebe zu Sakura, die er nie vollständig ausgedrückt hatte. Die Geschichte endet nicht mit einer erfüllten Romanze, sondern damit, dass Haruki ihren Tod akzeptiert und schwört, nach den Lehren zu leben, die sie ihm vermittelt hat – sein Herz zu öffnen und sich wirklich mit der Welt auseinanderzusetzen, während er ihre Erinnerung mit sich trägt, während er weitergeht.